XOFIGO
1. NOME DO MEDICAMENTO
Xofigo 1.100 kBq/ml solução injetável
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada ml de solução contém 1.100 kBq de dicloreto de rádio Ra 223 (dicloreto de rádio-223), correspondendo
a 0,58 ng de rádio-223 na data de referência. O rádio está presente na solução como ião livre.
Cada frasco para injetáveis contém 6 ml de solução (6,6 MBq de dicloreto de rádio-223 na data de
referência).
O rádio-223 é um emissor de partículas alfa com uma semivida de 11,4 dias. A atividade específica do
rádio-223 é de 1,9 MBq/ng.
O decaimento em seis fases do rádio-223 em chumbo-207 processa-se através de isótopos-filhos de curta
duração e é acompanhado por várias emissões alfa, beta e gama com diferentes energias e probabilidades de
emissão. A fração de energia emitida a partir do rádio-223 e dos seus isótopos-filhos sob a forma de
partículas alfa é de 95,3% (intervalo de energia de 5,0 - 7,5 MeV). A fração emitida sob a forma de
partículas beta é de 3,6% (as energias médias correspondem a 0,445 MeV e 0,492 MeV) e a fração emitida
sob a forma de radiação gama é de 1,1% (intervalo de energia de 0,01 - 1,27 MeV).
3. FORMA FARMACÊUTICA
Solução injetável.
Solução isotónica límpida, incolor com um pH entre 6,0 e 8,0.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1 Indicações terapêuticas
Xofigo é indicado para o tratamento de adultos com carcinoma da próstata resistente à castração, com
metástases ósseas sintomáticas e sem metástases viscerais conhecidas.
4.2 Posologia e modo de administração
Xofigo apenas deve ser administrado por pessoas autorizadas a manusear radiofármacos, em ambientes
clínicos específicos para o efeito e após avaliação do doente por um médico qualificado.
Posologia
O regime posológico de Xofigo é uma atividade de 55 kBq por kg de peso corporal, administrada em
intervalos de 4 semanas até perfazer 6 injeções.
A segurança e eficácia para além de 6 injeções com Xofigo não foram estudadas.
Para informação detalhada sobre o cálculo do volume a ser administrado
Doentes idosos
No estudo de fase III não se observaram diferenças globais na segurança ou eficácia entre doentes idosos
(com idade ≥ 65 anos) e doentes mais jovens (com idade < 65 anos).
Não se consideram necessários ajustes posológicos em doentes idosos.
Doentes com afeção hepática
A segurança e eficácia de Xofigo não foram estudadas em doentes com afeção hepática.
Como o rádio-223 nem é metabolizado pelo fígado, nem eliminado através da bílis, não se espera que a
afeção hepática afete a farmacocinética do dicloreto de rádio-223.
Não se consideram necessários ajustes posológicos em doentes com afeção hepática.
Doentes com compromisso renal
No estudo clínico de fase III, não se observaram diferenças relevantes na segurança ou eficácia entre doentes
com compromisso renal ligeiro (taxa de depuração da creatinina [CLCR]: 50 a 80 ml/min) e doentes com
função renal normal. Existem dados limitados em doentes com compromisso renal moderado (CLCR: 30 a
50 ml/min). Não existem dados disponíveis em doentes com compromisso renal grave (CLCR < 30 ml/min)
ou com doença renal em fase terminal.
Contudo, como a excreção na urina é mínima e a principal via de eliminação é através das fezes, não se
espera que o compromisso renal afete a farmacocinética do dicloreto de rádio-223.
Não se consideram necessários ajustes posológicos em doentes com compromisso renal.
População pediátrica
A segurança e eficácia de Xofigo em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade não foram
estudadas. Não existe utilização relevante deste medicamento na população pediátrica, na indicação de
carcinoma da próstata.
Modo de administração
Xofigo é para uso por via intravenosa. Tem de ser administrado por injeção lenta (geralmente até 1 minuto).
A via ou cânula de acesso intravenoso tem de ser irrigada com solução injetável isotónica de cloreto de sódio
a 9 mg/ml (0,9%) antes e após a injeção de Xofigo.
Para instruções adicionais sobre a utilização do medicamento.
4.3 Contraindicações
Não existem contraindicações conhecidas à utilização de Xofigo.
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Mielossupressão
Foram notificados casos de mielossupressão, especialmente trombocitopenia, neutropenia, leucopenia e
pancitopenia, em doentes tratados com Xofigo.
Por conseguinte, a avaliação hematológica dos doentes deve ser realizada no início do tratamento e antes de
cada dose de Xofigo. Antes da primeira administração, a contagem absoluta de neutrófilos (CAN) deve ser
≥ 1,5 x 109/l, a contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/l e a hemoglobina ≥ 10,0 g/dl. Antes das administrações
subsequentes, a CAN deve ser ≥ 1,0 x 109/l e a contagem de plaquetas ≥ 50 x 109/l. Caso não ocorra
recuperação destes valores num período de 6 semanas após a última administração de Xofigo apesar da
instituição de um tratamento padrão, o tratamento subsequente com Xofigo só deverá continuar após uma
avaliação cuidadosa da relação benefício/risco.
Os doentes com evidência de compromisso da reserva de medula óssea, por exemplo, após tratamento
anterior com quimioterapia com citotóxicos e/ou radiações (EBRT) ou os doentes com carcinoma da próstata
com infiltrações difusas avançadas do osso (EOD4; “superscan”), devem ser tratados com precaução. Foi
observada incidência aumentada de reações adversas hematológicas, tais como neutropenia e
trombocitopenia, nestes doentes, durante um estudo de fase III.
A eficácia e segurança de quimioterapia com citotóxicos efetuada após o tratamento com Xofigo não foram
estabelecidas. Os dados disponíveis limitados indicam que os doentes que receberam quimioterapia após o
tratamento com Xofigo tiveram um perfil hematológico semelhante comparativamente aos doentes que
receberam quimioterapia após o placebo.
Doença de Crohn e colite ulcerosa
A segurança e eficácia de Xofigo em doentes com doença de Crohn e com colite ulcerosa não foram
estudadas. Devido à excreção fecal de Xofigo, a radiação pode conduzir ao agravamento da doença
inflamatória do intestino aguda. Xofigo apenas deve ser administrado a doentes com doença inflamatória do
intestino aguda após uma cuidadosa avaliação da relação benefício-risco.
Compressão da medula espinal
Em doentes com compressão da medula espinal iminente ou estabelecida não tratada, o tratamento padrão
deve ser concluído, como clinicamente indicado, antes de se iniciar ou retomar o tratamento com Xofigo.
Fraturas ósseas
Em doentes com fraturas ósseas, deve efetuar-se a estabilização ortopédica das fraturas antes de se iniciar ou
retomar o tratamento com Xofigo.
Osteonecrose do maxilar
Nos doentes tratados com bifosfonatos e Xofigo, não pode ser excluído um risco aumentado de
desenvolvimento de osteonecrose do maxilar (ONM). No estudo de fase III, foram notificados casos de
ONM em 0,67% dos doentes (4/600) no braço com Xofigo em comparação a 0,33% dos doentes (1/301) no
braço com placebo. No entanto, todos os doentes com ONM foram também expostos, prévia ou
concomitantemente, a bifosfonatos (por exemplo, ácido zoledrónico) e a quimioterapia prévia (por exemplo,
docetaxel).
Neoplasias malignas secundárias
Xofigo contribui para a exposição global cumulativa a longo prazo dos doentes à radiação. Desta forma, a
exposição à radiação cumulativa a longo prazo pode estar associada a um risco acrescido de carcinoma e de
defeitos hereditários. Em particular, o risco de osteossarcoma, síndrome mielodisplásica e leucemias pode
estar aumentado. Não foram notificados casos de carcinoma induzido por Xofigo em ensaios clínicos com
período de seguimento até três anos.
Excipientes com efeito conhecido
Dependendo do volume administrado, este medicamento pode conter até 2,35 mmol (54 mg) de sódio por
dose. Esta informação deve ser tida em consideração em doentes com ingestão controlada de sódio.
4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação
Não foram realizados estudos clínicos de interação.
Uma vez que não se podem excluir interações com cálcio e fosfato, deve-se considerar suspender a
suplementação com estas substâncias e/ou Vitamina D alguns dias antes de iniciar o tratamento com Xofigo.
A quimioterapia concomitante com Xofigo pode ter efeitos aditivos sobre a mielossupressão (ver
secção 4.4). A segurança e eficácia da quimioterapia concomitante com Xofigo não foram estabelecidas.
4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento
Contraceção em homens
Não foram realizados estudos de reprodução em animais com Xofigo.
Devido aos efeitos potenciais sobre a espermatogénese associados à radiação, os homens devem ser
aconselhados a utilizar métodos contracetivos eficazes durante e até 6 meses após o tratamento com Xofigo.
Gravidez e amamentação
Xofigo não é indicado em mulheres. Xofigo não é indicado para utilização em mulheres que estão ou podem
estar grávidas ou a amamentar.
Fertilidade
Não existem dados no ser humano sobre o efeito de Xofigo na fertilidade.
Com base em estudos em animais, existe um risco potencial de que a radiação proveniente de Xofigo possa
causar efeitos adversos na fertilidade (ver secção 5.3). Os doentes do sexo masculino devem obter
aconselhamento sobre a conservação de esperma antes do tratamento.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não existe evidência, nem se prevê, que Xofigo afete a capacidade de conduzir ou de utilizar máquinas.
4.8 Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
O perfil de segurança global de Xofigo baseia-se em dados de 600 doentes tratados com Xofigo no estudo de
fase III.
As reações adversas mais frequentemente observadas (≥ 10%) em doentes a receber Xofigo foram diarreia,
náuseas, vómitos e trombocitopenia.
As reações adversas mais graves foram trombocitopenia e neutropenia (ver secção 4.4 e “Descrição de
reações adversas selecionadas” abaixo).
Lista tabelada de reações adversas
As reações adversas observadas com Xofigo são apresentadas no quadro seguinte (ver Quadro 1). São
classificadas de acordo com as Classes de Sistemas de Órgãos. O termo MedDRA mais apropriado é
utilizado para descrever uma certa reação e os seus sinónimos e condições relacionadas.
As reações adversas observadas nos ensaios clínicos são classificadas de acordo com as suas frequências. As
frequências são definidas como: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100, < 1/10), pouco frequentes
(≥ 1/1.000, < 1/100).
Descrição de reações adversas selecionadas
Trombocitopenia e Neutropenia
Ocorreu trombocitopenia (todos os graus) em 11,5% dos doentes tratados com Xofigo e em 5,6% dos
doentes a receberem placebo. Observou-se trombocitopenia de graus 3 e 4 em 6,3% dos doentes tratados
com Xofigo e em 2% dos doentes a receberem placebo (ver secção 4.4). Globalmente, a frequência de
trombocitopenia de graus 3 e 4 foi mais baixa em doentes que não tinham recebido previamente docetaxel
(2,8% em doentes tratados com Xofigo versus 0,8% em doentes a receberem placebo) em comparação com
doentes que tinham recebido previamente docetaxel (8,9% em doentes tratados com Xofigo versus 2,9% em
doentes a receberem placebo). Em doentes EOD4 (“superscan”), foi notificada trombocitopenia (todos os
graus) em 19,6% dos doentes tratados com Xofigo e em 6,7% dos doentes a receberem placebo. Foi
observada trombocitopenia de graus 3 e 4 em 5,9% dos doentes tratados com Xofigo e em 6,7% dos doentes
a receberem placebo.
Observou-se neutropenia (todos os graus) em 5% dos doentes tratados com Xofigo e em 1% dos doentes a
receberem placebo. Observou-se neutropenia de graus 3 e 4 em 2,2% dos doentes tratados com Xofigo e em
0,7% dos doentes a receberem placebo. Globalmente, a frequência de neutropenia de graus 3 e 4 foi mais
baixa em doentes que não tinham recebido previamente docetaxel (0,8% em doentes tratados com Xofigo
versus 0,8% em doentes a receberem placebo) em comparação com doentes que tinham recebido
previamente docetaxel (3,2% em doentes tratados com Xofigo versus 0,6% em doentes a receberem
placebo).
Num estudo de fase I, os valores mínimos das contagens de neutrófilos e plaquetas ocorreram 2 a 3 semanas
após a administração intravenosa de uma dose única de Xofigo.
Reações no local de injeção
Reações no local de injeção de graus 1 e 2, como eritema, dor e tumefação, foram notificadas em 1,2% dos
doentes tratados com Xofigo e em 0% dos doentes a receberem placebo.
Neoplasias malignas secundárias
Xofigo contribui para a exposição global cumulativa a longo prazo dos doentes à radiação. A exposição à
radiação cumulativa a longo prazo pode estar associada a um risco acrescido de carcinoma e de defeitos
hereditários. Em particular, o risco de osteossarcoma, síndrome mielodisplásica e leucemias pode estar
aumentado. Não foram notificados casos de carcinoma induzido por Xofigo em ensaios clínicos com período
de seguimento até três anos.
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez
que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos
profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de
notificação mencionado no Apêndice V.
4.9 Sobredosagem
Não foram notificados casos de sobredosagem inadvertida com Xofigo durante os estudos clínicos.
Não existe um antídoto específico. No caso de uma sobredosagem inadvertida, devem ser instituídas medidas
gerais de suporte, incluindo monitorização de potencial toxicidade hematológica e gastrointestinal.
Num ensaio clínico de fase I foram avaliadas doses únicas de Xofigo contendo uma atividade até 276 kBq
por kg de peso corporal, não se tendo observado toxicidades limitantes da dose.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Vários radiofármacos terapêuticos, código ATC: V10XX03
Mecanismo de ação
Xofigo é um fármaco emissor de partículas alfa para fins terapêuticos.
O seu grupo funcional ativo rádio-223 (sob a forma de dicloreto de rádio-223) mimetiza o cálcio e liga-se
seletivamente ao osso, especificamente às áreas de metástases ósseas, formando complexos com o mineral
ósseo hidroxiapatite. A elevada transferência linear de energia dos emissores alfa (80 keV/micrómetro)
produz uma frequência elevada de quebras na dupla cadeia do ADN em células tumorais adjacentes,
resultando num efeito citotóxico potente. Efeitos adicionais no microambiente tumoral, incluindo
osteoblastos e osteoclastos, também contribuem para a eficácia in vivo. O alcance das partículas alfa
emitidas pelo rádio-223 é inferior a 100 micrómetros (menos de 10 diâmetros celulares) o que minimiza a
lesão do tecido normal circundante.
Efeitos farmacodinâmicos
Em comparação com o placebo, observou-se uma diferença significativa a favor de Xofigo em relação aos
cinco biomarcadores séricos da remodelação óssea estudados num estudo aleatorizado de fase II (marcadores
da formação óssea: fosfatase alcalina [ALP] óssea, ALP total e propéptido N-terminal do procolagénio I
[PINP], marcadores da reabsorção óssea: telopéptido C-terminal da ligação cruzada do colagénio tipo I [SCTX-I]
e telopéptido-C da ligação cruzada do colagénio tipo I [ICTP]).
Eficácia e segurança clínicas
A segurança e eficácia clínicas de Xofigo foram avaliadas num estudo multicêntrico de fase III, de dose
múltipla, aleatorizado, em dupla ocultação (ALSYMPCA; EudraCT 2007-006195-1) em doentes com
carcinoma da próstata resistente à castração, com metástases ósseas sintomáticas. Foram excluídos os
doentes com metástases viscerais e linfadenopatia maligna com dimensões superiores a 3 cm.
O marcador primário de avaliação de eficácia foi a sobrevivência global. Os marcadores secundários de
avaliação incluíram o tempo até complicações ósseas sintomáticas (SSE), ALP, e progressão do PSA.
Na data limite da análise interina pré-planeada (análise confirmatória), um total de 809 doentes foram
aleatorizados numa relação de 2:1 para tratamento com Xofigo na dose de 55 kBq/kg por via intravenosa em
intervalos de 4 semanas durante 6 ciclos (N=541) adicionalmente ao melhor tratamento padrão, ou com o
placebo correspondente adicionalmente ao melhor tratamento padrão (N=268). O melhor tratamento padrão
incluiu, por exemplo, radioterapia por feixes externos localizados, bifosfonatos, corticosteroides,
antiandrogénios, estrogénios, estramustina ou cetoconazol.
Uma análise descritiva atualizada da segurança e da sobrevivência global foi realizada em 921 doentes
aleatorizados antes da implementação do cruzamento (ou seja, o tratamento com Xofigo foi oferecido aos
doentes no grupo do placebo).
As características demográficas e basais da patologia (população da análise interina) foram semelhantes entre
os grupos de Xofigo e placebo e são apresentadas a seguir para Xofigo:
• a idade média dos doentes era de 70 anos (intervalo de 49 a 90 anos).
• 87% dos doentes incluídos tinham um performance status score segundo o ECOG de 0-1.
• 41% recebeu bifosfonatos.
• 42% dos doentes não tinham sido anteriormente tratados com docetaxel porque foram considerados
inelegíveis ou recusaram-se a receber docetaxel.
• 46% dos doentes não tinham dor ou tinham dor na escala 1 da OMS (assintomáticos ou ligeiramente
sintomáticos) e 54% tinham dor na escala 2-3 da OMS.
• 16% tinham <6 metástases ósseas, 44% dos doentes tinham entre 6 e 20 metástases ósseas, 40% dos
doentes tinham mais de 20 metástases ósseas ou um superscan.
Durante o período de tratamento, 83% dos doentes receberam agonistas da hormona de libertação da
hormona luteinizante (LHRH) e 26% dos doentes receberam concomitantemente antiandrogénios.
Os resultados de ambas as análises, interina e atualizada, revelaram que a sobrevivência global foi
significativamente mais longa em doentes tratados com Xofigo adicionalmente ao melhor tratamento padrão
em comparação com os doentes tratados com placebo adicionalmente ao melhor tratamento padrão (ver
Quadro 2 e Figura 2). Foi observada uma taxa superior de mortes não relacionadas com carcinoma da
próstata no grupo placebo (26/541, 4,8% no braço com Xofigo comparativamente a 23/268, 8,6% no braço
com placebo).
Análise da sobrevivência de subgrupos
A análise da sobrevivência de subgrupos demonstrou um benefício consistente a nível da sobrevivência com
o tratamento de Xofigo, independente da fosfatase alcalina (ALP) total, utilização de bifosfonatos no início e
utilização anterior de docetaxel.
Qualidade de vida
A Qualidade de Vida Relacionada com a Saúde (HRQOL) foi avaliada no estudo de fase III ALSYMPCA
utilizando questionários específicos: o EQ-5D (instrumento genérico) e o FACT-P (instrumento específico
do carcinoma da próstata). Ambos os grupos apresentaram perda de qualidade de vida. Relativamente ao
placebo, o declínio na qualidade de vida foi mais lento para o Xofigo durante o período de tratamento, de
acordo com as medições da classificação do índice de utilidades EQ-5D (-0,040 versus – 0,109; p=0,001),
classificação do EQ-5D utilizando as classificações do estado de saúde pela escala Analógica Visual (VAS),
comunicadas pelos doentes (-2,661 versus -5,860; p=0,018) e a classificação total de FACT P (-3,880 versus
-7,651; p=0,006) mas não atingiu as diferenças minimamente importantes publicadas. Existe evidência
limitada de que o atraso na perda da HRQOL se prolongue para além do período de tratamento.
Alívio da dor
Os resultados do estudo de fase III ALSYPMCA relativamente ao tempo até à radioterapia por feixes
externos (EBRT) para alívio da dor e a menos doentes comunicando dor óssea como acontecimento adverso
no grupo de Xofigo, indicam um efeito positivo sobre o alívio da dor.
Tratamento subsequente com substâncias citotóxicas
No decorrer do estudo ALSYMPCA com uma aleatorização de 2:1, 93 (17%) doentes no grupo de Xofigo e
54 (16,8%) doentes no grupo do placebo receberam quimioterapia citotóxica em diferentes alturas após o
11 último tratamento. Não se observaram diferenças aparentes nos valores laboratoriais hematológicos entre os
dois grupos.
População pediátrica
A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos
com Xofigo em todos os subgrupos da população pediátrica no carcinoma da próstata (excluindo
rabdomiossarcoma) (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).
5.2 Propriedades farmacocinéticas
Introdução geral
Os dados farmacocinéticos, de biodistribuição e de dosimetria foram obtidos a partir de 3 estudos de fase I.
Os dados farmacocinéticos foram obtidos em 25 doentes com atividades que variaram entre 51 e 276 kBq/kg.
Os dados farmacocinéticos, de biodistribuição e de dosimetria foram obtidos em 6 doentes com uma
atividade de 110 kBq/kg administrada duas vezes, com um intervalo de 6 semanas, e em 10 doentes com
uma atividade de 55, 110 ou 221 kBq/kg.
Absorção
Xofigo é administrado por injeção intravenosa, sendo portanto 100% biodisponível.
Distribuição e captação por órgãos
Após injeção intravenosa, o rádio-223 é eliminado rapidamente do sangue e é incorporado principalmente no
osso e nas metástases ósseas, ou é excretado através do intestino.
Quinze minutos após a injeção, cerca de 20% da atividade injetada permaneceu no sangue. Ao fim de
4 horas, cerca de 4% da atividade injetada permaneceu no sangue, diminuindo para menos de 1% 24 horas
após a injeção. O volume de distribuição foi mais elevado do que o volume sanguíneo indicando distribuição
em compartimentos periféricos.
10 minutos após a injeção, a atividade foi observada no osso e no intestino. O nível de atividade no osso
situou-se no intervalo de 44% a 77%, 4 horas após a injeção.
Não se observou captação significativa noutros órgãos, como o coração, fígado, rins, bexiga e baço, 4 horas
após a injeção.
Biotransformação
O rádio-223 é um isótopo que decai e não é metabolizado.
Eliminação
A excreção fecal é a principal via de eliminação do organismo. Cerca de 5% é excretado na urina e não se
observou qualquer evidência de excreção hepatobiliar.
As determinações de corpo inteiro 7 dias após a injeção (após correção para o decaimento) indicam que uma
mediana de 76% da atividade administrada foi excretada do corpo. A taxa de eliminação do dicloreto de
rádio-223 do trato gastrointestinal é influenciada pela elevada variabilidade nas velocidades do trânsito
intestinal em toda a população, com o intervalo normal de evacuação intestinal de uma vez por dia a uma vez
por semana.
Linearidade/não-linearidade
A farmacocinética do dicloreto de rádio-223 foi linear no intervalo de atividade investigado
(51 a 276 kBq/kg).
Doentes pediátricos
A segurança e eficácia de Xofigo não foram estudadas em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de
idade.
5.3 Dados de segurança pré-clínica
Toxicidade sistémica
Em estudos de toxicidade de dose única e repetida realizados em ratos, as observações principais consistiram
em redução do aumento de peso, alterações hematológicas, diminuição da fosfatase alcalina sérica e
observações microscópicas na medula óssea (depleção de células hematopoiéticas, fibrose), no baço
(hematopoiese extramedular secundária) e no osso (depleção de osteócitos, osteoblastos, osteoclastos, lesões
fibro-ósseas, interrupção/desorganização da linha epifisária/de crescimento). Estas observações foram
relacionadas com o comprometimento da hematopoiese induzida pela radiação e com uma diminuição da
osteogénese e iniciaram-se com a atividade mais baixa de 22 kBq por kg de peso corporal (0,4 vezes a dose
clínica recomendada).
Em cães, as alterações hematológicas foram observadas a partir da atividade mais baixa de 55 kBq/kg, a dose
clinicamente recomendada. Em cães foi observada mielotoxicidade limitante da dose após administração
única de 497 kBq de dicloreto de rádio-223 por kg de peso corporal (9 vezes a atividade clinicamente
recomendada).
Após administração repetida da atividade clinicamente recomendada de 55 kBq por kg de peso corporal, uma
vez a cada 4 semanas, durante 6 meses, dois cães desenvolveram fraturas pélvicas não deslocadas. Devido à
presença de osteólise de osso trabecular noutras localizações ósseas dos animais tratados, em graus variados,
não se pode excluir uma fratura espontânea no contexto de osteólise. Desconhece-se a relevância clínica
destes resultados.
Em cães observou-se descolamento da retina após uma injeção única de atividades de 166 e 497 kBq por kg
de peso corporal (3 e 9 vezes a dose clinicamente recomendada), mas não após administração repetida da
atividade clinicamente recomendada de 55 kBq por kg de peso corporal, uma vez em intervalos de 4 semanas
durante 6 meses. O mecanismo exato de indução do descolamento da retina é desconhecido, mas os dados na
literatura sugerem que o rádio é captado especificamente no tapetum lucidum do olho canino. Como o
Homem não tem tapetum lucidum, a relevância destas observações para o Homem é incerta. Não foi
notificado nenhum caso de descolamento da retina nos ensaios clínicos.
Não se observaram alterações histológicas em órgãos envolvidos na excreção de dicloreto de rádio-223.
Observaram-se osteossarcomas, um efeito conhecido de radionuclídeos específicos do osso, em ratos com
doses clinicamente relevantes, 7 – 12 meses após o início do tratamento. Não se observaram osteossarcomas
em estudos em cães. Não foi notificado nenhum caso de osteossarcoma em estudos clínicos com Xofigo. O
risco de doentes com exposição ao rádio-223 desenvolverem osteossarcomas é presentemente desconhecido.
A presença de outras alterações neoplásicas, diferentes de osteossarcomas, também foi notificada nos estudos
de toxicidade mais prolongados (12 a 15 meses) em ratos.
Embriotoxicidade / Toxicidade reprodutiva
Não foram realizados estudos específicos sobre toxicidade reprodutiva e do desenvolvimento. Em geral, os
radionuclídeos induzem efeitos sobre a reprodução e o desenvolvimento.
Um número mínimo de espermatócitos anormais foi observado em alguns tubos seminíferos nos testículos de
ratos macho após uma administração única de ≥ 2.270 kBq/kg de peso corporal de dicloreto de rádio-223
(≥ 41 vezes a atividade clinicamente recomendada). Por outro lado, os testículos aparentaram estar a
funcionar num nível normal e os epidídimos revelaram um teor normal de espermatócitos. Observaram-se
pólipos uterinos (estroma endometrial) em ratos fêmea após administração única ou repetida de
≥ 359 kBq/kg de peso corporal de dicloreto de rádio-223 (≥ 6,5 vezes a atividade clinicamente
recomendada).
Como o rádio-223 se distribui predominantemente no osso, o risco potencial de efeitos adversos nas gónadas
masculinas em doentes oncológicos com carcinoma da próstata resistente à castração é muito baixo, mas não
pode ser excluído.
Genotoxicidade / Carcinogenicidade
Não foram realizados estudos sobre o potencial mutagénico e carcinogénico de Xofigo. Em geral, os
radionuclídeos são considerados genotóxicos e carcinogénicos.
Farmacologia de segurança
Não se observaram efeitos significativos em sistemas de órgãos vitais, isto é, sistemas cardiovascular (cão),
respiratório ou nervoso central (rato), após administração de uma dose única de atividades de 497 a
1.100 kBq por kg de peso corporal (9 [cão] a 20 [rato] vezes a atividade clinicamente recomendada).
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1 Lista dos excipientes
Água para preparações injetáveis
Citrato de sódio
Cloreto de sódio
Ácido clorídrico, diluído
6.2 Incompatibilidades
Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não pode ser misturado com outros
medicamentos.
6.3 Prazo de validade
28 dias.
6.4 Precauções especiais de conservação
O medicamento não necessita de qualquer temperatura especial de conservação.
A conservação de Xofigo deve estar em conformidade com a regulamentação nacional para materiais
radioativos.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Frasco para injetáveis de vidro Tipo I incolor fechado com uma rolha de borracha de bromobutilo cinzenta
com folha de revestimento de Etileno-TetraFluoroEtileno (ETFE) e um selo de alumínio, contendo 6 ml de
solução injetável.
O frasco para injetáveis é conservado num pote de chumbo.
6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Advertências gerais
Os radiofármacos apenas devem ser recebidos, utilizados e administrados por pessoas autorizadas em
ambientes clínicos específicos para o efeito. A sua receção, conservação, utilização, transferência e
eliminação são sujeitas a regulamentação e/ou licenciamento específicos da organização oficial competente.
Xofigo deve ser manuseado de forma a que satisfaça os requisitos de segurança de radiações, bem como os
de qualidade farmacêutica. Devem tomar-se as precauções assépticas apropriadas.
Proteção contra radiações
A radiação gama associada ao decaimento do rádio-223 e respetivos isótopos-filhos permite a medição da
radioatividade de Xofigo e a deteção de contaminações com instrumentos padrão.
A administração de radiofármacos cria riscos para outras pessoas causados pela radiação externa ou
contaminação de salpicos de urina, fezes, vómitos etc. Por conseguinte, devem ser tomadas precauções de
proteção contra radiações de acordo com os regulamentos nacionais. Deve-se tomar cuidado quando se
manuseiam materiais, tais como roupa de cama, que tenham entrado em contacto com fluidos corporais.
Embora o rádio-223 seja predominantemente um emissor alfa, a radiação gama e a radiação beta estão
associadas ao decaimento do rádio-223 e dos respetivos radioisótopos-filhos. A exposição à radiação externa
associada com o manuseamento de doses dos doentes é consideravelmente mais baixa em comparação com a
de outros radiofármacos para fins terapêuticos dado que a radioatividade administrada será geralmente
inferior a 8 MBq. Contudo, em conformidade com o princípio ALARA (“As Low As Reasonably
Achievable” [Tão Baixo Quanto Razoavelmente Possível]) para minimização da exposição a radiações,
recomenda-se minimizar o tempo passado em áreas de radiação, maximizar a distância em relação a fontes
de radiação e utilizar a proteção adequada.
Qualquer produto não utilizado ou materiais residuais devem ser eliminados de acordo com as exigências
locais. Quaisquer materiais utilizados na preparação ou administração de Xofigo devem ser tratados como
resíduo radioativo.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Bayer AG
51368 Leverkusen
Alemanha
8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/13/873/001
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: 13 de novembro de 2013 e de irradiação não uniforme da medula óssea vermelha.
12. INSTRUÇÕES DE PREPARAÇÃO DE RADIOFÁRMACOS
Este medicamento deve ser visualmente inspecionado antes da utilização. Xofigo é uma solução límpida,
incolor e não deve ser utilizado em caso de descoloração, ocorrência de partículas ou se o recipiente
apresentar um defeito.
Xofigo é uma solução pronta a utilizar e não deve ser diluída ou misturada com outras soluções.
Cada frasco para injetáveis é apenas para utilização única.
O volume a ser administrado a um dado doente deve ser calculado utilizando o:
- Peso corporal do doente (kg)
- Nível de doses (55 kBq/kg do peso corporal)
- Concentração da radioatividade do produto (1.100 kBq/ml) na data de referência. A data de referência
é indicada no rótulo do frasco para injetáveis e do pote de chumbo.
- Fator de correção do decaimento (DK) para corrigir o decaimento físico do rádio-223. É fornecida
uma tabela de fatores DK com cada frasco para injetáveis como parte do folheto (precedendo o
folheto informativo).
A quantidade de radioatividade no volume dispensado deve ser confirmada por medições num ativímetro
corretamente calibrado.
O volume total a ser administrado a um doente é calculado como se segue:
Volume a ser administrado (ml) = Peso corporal (kg) atividade (55 kBq/kg do peso corporal)
Fator DK 1.100 kBq/ml
Qualquer medicamento não utilizado ou material residual devem ser eliminados de acordo com as exigências
locais.
Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia
de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu
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