Neulastim
pegfilgrastim
Fator de crescimento hematopoiético
APRESENTAÇÕES
Caixa com 1 seringa preenchida com 0,6 mL de solução injetável contendo 6 mg de pegfilgrastim.
VIA SUBCUTÂNEA
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Princípio ativo: cada seringa preenchida de 0,6 mL contém pegfilgrastim 6 mg/0,6 mL (10 mg/mL*).
Pegfilgrastim é composto de filgrastim (G-CSF recombinante de metionila humana) com uma molécula de
polietilenoglicol (PEG) de 20 kDa ligada de modo covalente ao N-terminal do resíduo de metionina. O filgrastim é
produzido por tecnologia recombinante de DNA em E. coli (K12).
* Baseado apenas na proteína. Se a parte do PEG for incluída, a concentração é de 20mg/mL.
Excipientes: acetato de sódio (obtido pela titulação de ácido acético glacial com hidróxido de sódio), sorbitol,
polissorbato 20 e água para injeção.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
1. INDICAÇÕES
Neulastim é indicado para promover redução na duração da neutropenia e da incidência de neutropenia febril em
pacientes tratados com quimioterapia citotóxica para doenças malignas (exceto leucemia mieloide crônica e síndromes
mielodisplásicas).
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Em dois estudos duplo-cegos, randomizados e preliminares em pacientes com câncer de mama estágio de alto risco II ̶
IV submetidos a tratamento quimioterápico mielossupressor utilizando doxorrubicina e docetaxel, o uso de Neulastim®
administrado uma única vez por ciclo reduziu a duração da neutropenia e a incidência de neutropenia febril de forma
semelhante àquela observada na administração diária de filgrastim (média de 11 administrações diárias). Foi relatado
que, na ausência de suporte com fator de crescimento, esse esquema resulta em uma duração média de neutropenia grau
4, de 5 a 7 dias, e em uma incidência de 30% a 40% de neutropenia febril.
Em um primeiro estudo (n = 157), que empregou dose fixa de pegfilgrastim de 6 mg, a duração média de neutropenia
grau 4 no grupo tratado com Neulastim foi de 1,8 dia comparada com 1,6 dia no grupo do filgrastim (diferença de 0,23
dias, 95% IC -0,15; 0,63). Durante todo o estudo, o índice de neutropenia febril foi de 13% nos pacientes tratados com
Neulastim comparado com 20% nos pacientes tratados com filgrastim (diferença de -7%, IC 95% de -19%, 5%).
Em um segundo estudo (n = 310), que empregou uma dose ajustada ao peso (100 mcg/kg), a duração média da
neutropenia grau 4 no grupo tratado com Neulastim foi de 1,7 dia, em comparação com 1,8 dia no grupo de filgrastim
(diferença 0,03 dia, 95% IC, -0,36; 0,30). O índice global de neutropenia febril foi de 9% nos pacientes tratados com
Neulastim e de 18% nos pacientes tratados com filgrastim (diferença de -9%, 95% IC de -16,8%; -1,1%).
Em um estudo placebo controlado, o efeito de pegfilgrastim sobre a incidência de neutropenia febril foi avaliado
seguindo administração de um esquema quimioterápico (docetaxel 100 mg/m2,a cada 3 semanas, por 4 ciclos) cuja
porcentagem descrita de neutropenia febril era de 10% ̶ 20%. Nesse estudo, 928 pacientes foram selecionados para
receber uma única dose de pegfilgrastim ou placebo, aproximadamente 24 horas (isto é, no 2º dia) após cada ciclo de
quimioterapia. A incidência de neutropenia febril foi significativamente mais baixa para pacientes selecionados para
receber pegfilgrastim, em comparação aos que receberam placebo (1% contra 17%, p ≤ 0,001, respectivamente). A
incidência de hospitalização e uso de antibióticos IV associado com um diagnóstico clínico de neutropenia febril foi
significativamente menor no grupo que usou pegfilgrastim comparado ao placebo (1% contra 14%, p < 0,001; e 2%
contra 10%, p < 0,001, respectivamente).
Em um pequeno estudo (n = 83) duplo-cego, randomizado, Fase II em pacientes recebendo quimioterapia para leucemia
mieloide aguda de novo, comparou-se pegfilgrastim (dose única de 6 mg) com filgrastim administrado durante a
quimioterapia de indução. O tempo médio para a recuperação de neutropenia grave foi estimado em 22 dias em ambos
os grupos de tratamento. O resultado a longo prazo não foi estudado (vide item “Advertências e Precauções”).
3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Farmacodinâmica
Neulastim pertence ao grupo farmacoterapêutico das citocinas. O fator estimulante de colônias de granulócitos
humanos (G-CSF) é uma glicoproteína, que regula a produção e liberação de neutrófilos a partir da medula óssea.
Neulastim é um conjugado covalente de G-CSF recombinante humano (r-metHuG-CSF) com uma única molécula de
polietilenoglicol (PEG) de 20kDa. Neulastim é uma forma de filgrastim de longa duração devido à reduzida depuração
renal.
O aumento da contagem de células brancas do sangue (leucócitos) é consequência esperada da administração de
Neulastim. Nenhum evento adverso atribuído diretamente à leucocitose foi relatado. O aumento de células brancas do
sangue é transitório e coerente com os efeitos farmacodinâmicos de Neulastim.
Foi demonstrado que Neulastim e filgrastim apresentam o mesmo mecanismo de ação, causando acentuado aumento
no número de neutrófilos no sangue periférico dentro de 24 horas, com aumentos menores dos monócitos e / ou
linfócitos. Da mesma forma que filgrastim, os neutrófilos produzidos em resposta a Neulastim apresentam função
normal ou aumentada, conforme demonstrado em testes sobre a função quimiotática e fagocitária. Assim como outros
fatores de crescimento hematopoiético, o G-CSF apresentou propriedades estimulantes in vitro sobre as células
endoteliais.
Farmacocinética
Absorção
Após administração subcutânea de dose única de Neulastim, o pico da concentração plasmática de pegfilgrastim
ocorre dentro de 16 a 120 horas.
Distribuição
As concentrações de pegfilgrastim são mantidas durante o período de neutropenia após quimioterapia mielossupressora.
A distribuição de pegfilgrastim foi limitada ao compartimento do plasma.
Eliminação
A eliminação de pegfilgrastim não é linear com relação à dose, e a depuração plasmática de pegfilgrastim diminui com o
aumento da dose. Pegfilgrastim parece ser eliminado, principalmente, pela depuração mediada pelos neutrófilos (> 99%)
que se tornam saturados com doses mais elevadas. De acordo com o mecanismo autorregulador de depuração, a
concentração plasmática de pegfilgrastim diminui rapidamente no início da recuperação dos neutrófilos.
Farmacocinética em populações especiais
Devido ao mecanismo de depuração mediada por neutrófilos, não se espera que a farmacocinética de pegfilgrastim seja
afetada por alterações da função hepática ou renal.
Dados limitados indicam que a farmacocinética de pegfilgrastim em pacientes idosos (> 65 anos) é semelhante à de
adultos mais jovens.
Segurança pré-clínica
Carcinogenicidade
Observou-se que certas células malignas expressam receptores do fator estimulante de colônia de granulócitos (G-CSF).
A possibilidade de que pegfilgrastim atue como um fator de crescimento para algum tipo de tumor não pode ser
excluído.
O potencial de carcinogenicidade de pegfilgrastim não foi avaliado em estudos em longo prazo em animais de
laboratório.
Em um estudo de toxicidade, durante 6 meses, em ratos recebendo injeções subcutâneas uma vez por semana de até
1.000 mcg/kg de pegfilgrastim (aproximadamente 23 vezes maior que a dose humana recomendada), não foram notadas
lesões pré-cancerosas ou cancerosas.
Mutagenicidade
Não foram conduzidos estudos de mutagênese.
Teratogenicidade
Não foram observados efeitos adversos nas crias de ratas prenhas que receberam pegfilgrastim por via subcutânea, mas
em coelhos, pegfilgrastim causou toxicidade embriofetal (perda fetal) com baixas doses subcutâneas. Em estudos em
ratos, foi demonstrado que pegfilgrastim pode atravessar a placenta. Não foi estabelecida a relevância desses achados
para humanos.
Outros
Os dados de estudos pré-clínicos convencionais de toxicidade de doses repetidas revelaram que os efeitos
farmacológicos esperados incluem o aumento do número de leucócitos, hiperplasia mieloide na medula óssea,
hematopoiese extramedular e esplenomegalia.
4. CONTRAINDICAÇÕES
Hipersensibilidade a pegfilgrastim, filgrastim, proteínas derivadas de E. coli ou qualquer dos excipientes contidos na
fórmula do produto.
Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.
5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Dados clínicos limitados sugerem que o efeito no tempo de recuperação de neutropenia grave entre pegfilgrastim e
filgrastim é comparável em pacientes com leucemia mieloide aguda de novo, (vide item “Resultados de eficácia”). No
entanto, os efeitos de Neulastim em longo prazo não foram estabelecidos em leucemia mieloide aguda (LMA).
Portanto, o medicamento deve ser usado com cautela nessa população de pacientes.
Fatores estimulantes de colônia de granulócitos podem promover o crescimento de células mieloides, incluindo células
malignas, in vitro e efeitos semelhantes podem ser observados em algumas células não mieloides in vitro.
A segurança e eficácia de Neulastim não foram investigadas em pacientes com síndrome mielodisplásica, leucemia
mieloide crônica e em pacientes com LMA secundária. Portanto, Neulastim® não deve ser usado em tais pacientes.
Deve-se ter cuidado especialmente na distinção entre o diagnóstico de transformações blásticas da leucemia mieloide
crônica e o de leucemia mieloide aguda.
A segurança e a eficácia da administração de Neulastim em pacientes portadores de LMA de novo com menos de 55
anos de idade com citogenética t não foram estabelecidas.
A segurança e a eficácia de Neulastimnão foram investigadas em pacientes recebendo altas doses de quimioterapia.
O aparecimento de febre e sintomas pulmonares, como tosse e dispneia, associados a sinais radiológicos de infiltrados
pulmonares e piora da função pulmonar, além do número de neutrófilos aumentado, pode corresponder a sinais
preliminares da síndrome da angústia respiratória do adulto (SARA). Em tais circunstâncias, o uso de Neulastim deve
ser descontinuado a critério do médico, e o tratamento apropriado deve ser instituído.
Casos muito raros de ruptura de baço, alguns deles fatais, foram relatados após a administração de pegfilgrastim. O
tamanho do baço deve ser cuidadosamente monitorado. Pacientes recebendo pegfilgrastim que relatarem dor abdominal
no quadrante superior esquerdo e / ou na ponta supradeltoideana devem ser avaliados com relação a aumento ou ruptura
de baço.
O tratamento com Neulastim isoladamente não evita trombocitopenia e anemia, porque é mantida a mesma dose de
quimioterapia mielossupressora que havia sido prescrita originalmente. Recomenda-se o monitoramento da contagem de
plaquetas e do hematócrito regularmente.
Neulastim não deve ser utilizado para aumentar a dose da quimioterapia citotóxica além dos esquemas de doses
estabelecidos.
Crises de falcização foram associadas com o uso de pegfilgrastim em pacientes portadores de anemia falciforme.
Recomenda-se atenção médica especial em pacientes com anemia falciforme usando pegfilgrastim e o medicamento só
deve ser administrado depois de cuidadosa avaliação do risco potencial e benefícios.
A segurança e eficácia do Neulastim para mobilização de células-tronco sanguíneas em pacientes não foi avaliada
adequadamente.
Uso em idosos
Dados limitados indicam que a farmacocinética de pegfilgrastim em pacientes idosos (> 65 anos) é semelhante à de
adultos mais jovens. Não há recomendações especiais de dose nessa faixa etária.
Uso em pacientes pediátricos
Não há informações suficientes para que o uso de Neulastim seja recomendado a crianças e adolescentes abaixo de 18
anos.
Uso em pacientes com insuficiência renal e hepática
Por causa do mecanismo de depuração de pegfilgrastim mediada por neutrófilos, não se espera que a sua
farmacocinética seja afetada por alterações da função hepática ou renal, não havendo recomendações especiais para
pacientes nessas condições.
Gestação e lactação
Categoria de risco na gravidez: C.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Não há informações sobre o uso de pegfilgrastim em mulheres durante a gestação. Estudos em animais mostraram
toxicidade reprodutiva. O risco potencial para o embrião humano ou feto é desconhecido. Neulastim não deve ser
utilizado durante a gestação, a menos que absolutamente necessário.
Não há experiência clínica em mulheres durante a lactação, e, portanto, Neulastim não deve ser administrado a
mulheres que estejam amamentando.
Testes laboratoriais
Leucometria de 100 x 109/L ou mais foi observada em menos de 1% dos pacientes recebendo Neulastim. Não foram
relatados eventos adversos atribuíveis diretamente a esse grau de leucocitose. Tal elevação nos leucócitos é transitória,
tipicamente observada dentro de 24 a 48 horas após a administração e compatível com os efeitos farmacodinâmicos do
Neulastim.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
Não foram realizados estudos sobre os efeitos de Neulastim na capacidade de dirigir e usar máquinas.
Até o momento, não há informações de que Neulastim (pegfilgrastim) possa causar doping.
6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Devido à potencial sensibilidade das células mieloides em processo de divisão rápida à quimioterapia citotóxica,
Neulastim deve ser administrado aproximadamente 24 horas depois da administração da quimioterapia citotóxica. Em
estudos clínicos, Neulastim foi administrado com segurança 14 dias antes da quimioterapia.
O uso concomitante de Neulastim com qualquer agente quimioterápico não foi avaliado em pacientes. Foi
demonstrado em modelos animais que a administração concomitante de Neulastim com 5-fluorouracil (5-FU) ou
outros antimetabólicos potencializa a mielossupressão.
Pode haver alteração temporária de imagens ósseas associada à atividade hematopoiética aumentada da medula óssea, em
resposta à terapia com fator de crescimento, o que deve ser considerado na interpretação dos resultados de imagem óssea.
Não foram pesquisadas especificamente em estudos clínicos as possíveis interações com outros fatores de crescimento
hematopoiético e citocinas.
Não foi pesquisado especificamente o potencial para interações com lítio, que também promove a liberação de
neutrófilos. Não há evidências de que tal interação possa ser prejudicial.
A segurança e a eficácia de Neulastim não foram avaliadas em pacientes recebendo quimioterapia associada com
mielossupressão retardada, como as nitrosoureias.
Não foram realizados estudos específicos de interação ou sobre metabolismo, mas os estudos clínicos não indicaram
interação entre Neulastim e quaisquer outros produtos medicinais.
7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Neulastim é uma solução estéril, sem conservantes, devendo ser mantido sob refrigeração (entre 2 e 8 ºC) antes de ser
utilizado. Manter a seringa dentro de sua embalagem externa, para protegê-la da luz.
Neulastim pode ser exposto à temperatura ambiente (não acima de 30 ºC) durante um único período de até 72 horas.
Neulastim deve ser descartado se mantido em temperatura ambiente por mais de 72 horas.
Não congelar. A exposição acidental a temperaturas de congelamento por um único período menor que 24 horas não
afeta desfavoravelmente a estabilidade de Neulastim.
Neulastim em seringas preenchidas é produto exclusivamente para uso único. Depois de aberta a embalagem, o
conteúdo da seringa deve ser utilizado imediatamente.
A solução contida nas seringas de Neulastim é límpida e incolor. Antes da administração, a solução deve ser
inspecionada quanto à presença de partículas visíveis e deve ser injetada apenas se estiver límpida e incolor.
A agitação excessiva pode causar agregação de pegfilgrastim, tornando-o biologicamente inativo.
Prazo de validade
Este medicamento possui prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação.
Descarte de medicamentos não utilizados e / ou com data de validade vencida
O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no
esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
O tratamento com Neulastim deve ser iniciado e supervisionado por médico com experiência no uso deste
medicamento.
Recomenda-se a administração subcutânea de uma dose de 6 mg (uma única seringa preenchida) de Neulastim para
cada ciclo de quimioterapia, administrada aproximadamente 24 horas após a quimioterapia citotóxica. A duração do
tratamento com Neulastim depende da evolução do paciente e fica a critério médico.
Antes da administração, a solução deve ser inspecionada quanto à presença de partículas visíveis e deve ser injetada
apenas se a solução estiver límpida e incolor.
A agitação excessiva pode causar agregação de pegfilgrastim, tornando-o biologicamente inativo.
Antes de injetar a solução de Neulastim, deve-se verificar se ela já atingiu a temperatura ambiente.
Neulastim em seringas preenchidas é produto exclusivamente para uso único. Depois de aberta a embalagem, o
conteúdo da seringa deve ser utilizado imediatamente.
Neulastim não deve ser aplicado por via endovenosa ou intramuscular.
Neulastim é incompatível com soluções de cloreto de sódio.
9. REAÇÕES ADVERSAS
Em estudos clínicos randomizados, incluindo pacientes com doenças malignas recebendo Neulastim após
quimioterapia citotóxica, a maioria dos eventos adversos foi causada pela doença de base ou pela quimioterapia.
O evento adverso mais frequentemente relatado e comumente relacionado à droga nos estudos foi dor óssea, geralmente
de intensidade leve a moderada, transitória e controlada, na maioria dos pacientes, após administração de analgésicos
comuns.
Distúrbios gastrintestinais: observou-se náusea em voluntários sadios mais frequentemente que em pacientes recebendo
quimioterapia.
Reação muito comum (> 1/10): dor óssea.
Reação comum (>1/100 e <1/10): artralgia, mialgia, dor lombar, dor nos membros, dores musculoesqueléticas, dor no
pescoço, dor no local da aplicação e eritema, dor no peito (não cardíaca), dor e cefaleia.
Anormalidades laboratoriais
Elevações reversíveis, leves a moderadas, do ácido úrico, sem efeitos clínicos associados, foram comuns; elevações
reversíveis, leves a moderadas na fosfatase alcalina e lactato desidrogenase, sem efeitos clínicos associados, foram
muito comuns em pacientes recebendo Neulastim depois da terapia citotóxica.
Experiência pós-comercialização
Distúrbios do sistema imunológico
Reações alérgicas, incluindo anafilaxia, erupções cutâneas, urticária, angiodema, dispneia, hipotensão, eritema e rubor,
ocorrendo na fase inicial ou subsequente do tratamento, foram raramente relatadas em pacientes recebendo
pegfilgrastim. Em alguns casos, houve recorrência dos sintomas com uma nova aplicação, sugerindo uma relação causal.
Caso ocorra uma reação alérgica grave, a terapia apropriada deve ser administrada e o paciente observado
cuidadosamente durante muitos dias. Pegfilgrastim deve ser definitivamente descontinuado em pacientes que
apresentarem reações alérgicas graves.
Distúrbios gastrintestinais
Durante o tratamento com Neulastimocorreram muito raramente rupturas de baço.
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo
Casos raros de síndrome de Sweet (dermatose aguda febril) foram relatados.
Reações de vasculite cutânea foram relatadas por pacientes com câncer recebendo pegfilgrastim (taxa estimada de
relato: 0,00038%)
Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança
aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidas.
Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo sistema Vigilância – NOTIVISA, disponível em
www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
10. SUPERDOSE
Doses únicas de 300 mcg/kg foram administradas por via subcutânea a um número limitado de voluntários sadios e
pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células sem efeitos adversos sérios. Os eventos adversos foram
semelhantes aos das pessoas recebendo baixas doses de pegfilgrastim.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
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