JETREA
JETREA 0,5 mg/0,2 mL concentrado para solução injetável
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada frasco para injetáveis contém 0,5 mg de ocriplasmina por 0,2 mL de solução.
Após a diluição com 0,2 mL de solução injetável de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9%), 0,1 mL da
solução diluída contém 0,125 mg de ocriplasmina.
Ocriplasmina é uma forma truncada da plasmina humana produzida por tecnologia de ADN
recombinante num sistema de expressão de Pichia pastoris.
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA
Concentrado para solução injetável (concentrado estéril).
Solução límpida e incolor.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1 Indicações terapêuticas
JETREA é indicado em adultos para o tratamento da tração vitreomacular (VMT), incluindo quando
associada a buraco macular de diâmetro igual ou inferior a 400 microns.
4.2 Posologia e modo de administração
JETREA deve ser preparado e administrado por um oftalmologista qualificado com experiência em
injeções intravítreas. O diagnóstico de tração vitreomacular (VMT) deve compreender um quadro
clínico completo, incluindo história clínica, observação médica e realização de exames utilizando os
métodos de diagnóstico atualmente aceites, tais como tomografia de coerência ótica (OCT).
Posologia
A dose recomendada é de 0,125 mg (0,1 mL da solução diluída) administrada uma vez, como dose
única, através de uma injeção intravítrea no olho afetado. Cada frasco para injetáveis deverá ser
utilizado apenas uma vez e para o tratamento de um só olho. Não se recomenda o tratamento com
JETREA no outro olho concomitantemente ou até 7 dias após a primeira injeção, de forma a
monitorizar a evolução pós-injeção, incluindo a potencial diminuição da visão no olho injetado. A
administração repetida no mesmo olho não é recomendada.
Ver secção 4.4 para instruções sobre a monitorização após a injeção.
Populações especiais
Insuficiência renal
Não foram realizados quaisquer estudos formais com JETREA em doentes com insuficiência renal.
Não é de esperar qualquer ajuste posológico ou considerações especiais relativamente a doentes com
insuficiência renal.
Insuficiência hepática
Não foram realizados quaisquer estudos formais com JETREA em doentes com insuficiência hepática.
Não é de esperar qualquer ajuste posológico ou considerações especiais relativamente a doentes com
insuficiência hepática.
Idosos
A população idosa foi estudada em ensaios clínicos. Não é necessário qualquer ajuste posológico.
População pediátrica
Não existe uma utilização relevante doJETREA em crianças com menos de 18 anos para o tratamento
da tração vitreomacular (VMT), incluindo quando associada a buraco macular de diâmetro igual ou
inferior a 400 microns.
Modo de administração
Frasco para injetáveis para utilização única, apenas para uso intravítreo.
Deve ser administrado antes do procedimento um colírio antibiótico escolhido pelo oftalmologista.
Precauções a ter em conta antes de manusear ou administrar o medicamento
O procedimento de injeção intravítrea deve ser realizado sob condições asséticas controladas, que
incluem a utilização de desinfeção cirúrgica das mãos, luvas esterilizadas, um campo cirúrgico
esterilizado, um espéculo para pálpebras esterilizado (ou equivalente) e a disponibilidade de
paracentese estéril (se necessário). A pele periorbital, pálpebras e superfície ocular devem ser
desinfetadas e deverá ser administrada antes da injeção uma anestesia adequada e um antibiótico
tópico de largo espetro em conformidade com a prática clínica padrão.
Para instruções acerca da diluição do medicamento antes da administração.
A agulha de injeção deve ser inserida 3,5-4,0 mm posteriormente em relação ao limbo e direcionada
para o centro da cavidade vítrea, evitando o meridiano horizontal. O volume de injeção de 0,1 mL é
então administrado na parte central do vítreo.
4.3 Contraindicações
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.
Infeções oculares ou perioculares ativas ou suspeitas.
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Monitorização após a injeção
JETREA é administrado apenas através de uma injeção intravítrea. As injeções intravítreas têm sido
associadas a inflamação/infeção intraocular, hemorragia intraocular e aumento da pressão intraocular
(PIO). Devem ser sempre utilizadas técnicas de injeção asséticas adequadas. Após a injeção
intravítrea, os doentes devem ser monitorizados para detetar a ocorrência de quaisquer efeitos
secundários, tais como (entre outros) inflamação/infeção intraocular e elevação da PIO. Ocorreram
alguns episódios de aumento transitório da PIO, incluindo cegueira transitória e não perfusão do nervo
ótico, num período de 60 minutos após a injeção de JETREA. A monitorização do aumento da PIO
pode consistir numa verificação da perfusão da cabeça do nervo ótico imediatamente após a injeção e
uma tonometria nos primeiros 30 minutos após a injeção. A inflamação/infeção intraocular pode ser
avaliada utilizando biomicroscopia entre o 2.º e o 7.º dia após a injeção. Os doentes devem ser
encorajados a relatar imediatamente sintomas que sugiram a ocorrência de uma inflamação/infeção
intraocular ou quaisquer outros sintomas visuais ou oculares. Se algum dos acontecimentos acima
mencionados ocorrer, o doente deve ser tratado em conformidade com a prática clínica padrão.
Tratamento bilateral
A segurança e a eficácia de JETREA administrado concomitantemente em ambos os olhos não foram
ainda estudadas. Por conseguinte, a administração concomitante em ambos os olhos não é
recomendada.
Administração repetida
A administração repetida de JETREA no mesmo olho não foi ainda adequadamente estudada e,
consequentemente, não é recomendada.
População com dados de estudo inexistentes ou limitados
JETREA não foi estudado em doentes com buracos maculares com grande diâmetro (> 400 microns),
elevado grau de miopia (correção > 8 dioptrias esféricas ou comprimento axial > 28 mm), afaquia,
antecedentes de descolamento da retina regmatogénico, instabilidade da zónula do cristalino, cirurgia
ocular ou injeção intraocular recente (incluindo terapêutica com laser), retinopatia diabética
proliferativa, retinopatias isquémicas, oclusões da veia retiniana, degeneração macular exsudativa
relacionada com a idade (DMRI) e hemorragia vítrea. O tratamento não é recomendado nesses
doentes.
Existe uma experiência limitada em doentes com retinopatia diabética não proliferativa ou
antecedentes de uveíte (incluindo inflamação grave ativa) ou traumatismo ocular significativo. Deverá
proceder-se com precaução aquando do tratamento desses doentes.
Outros
A possibilidade de ocorrer subluxação do cristalino ou facodonese não pode ser excluída. Se estes
sintomas ocorrerem devem ser tratados de acordo com os procedimentos médicos habituais. Os
doentes devem ser monitorizados de forma apropriada.
O efeito da ocriplasmina (particularmente na indução da resolução da adesão vitreomacular ou no total
descolamento do vítreo posterior) é reduzida em indivíduos com membrana epirretiniana ou um
diâmetro de VMA > 1500 microns.
Existe risco para uma diminuição significativa da acuidade visual durante a primeira semana após a
injeção. Os doentes devem ser monitorizados adequadamente.
Os exames oftalmológicos podem estar alterados após a administração de JETREA. Estes incluem
tomografia de coerência óptica (OCT), oftalmoscopia (reflexo foveal), teste de visão cromático (Roth
28-hue) e ERG total. Isto deve ser tido em consideração quando se utilizam estes testes para o
diagnóstico ou monitorização de outras condições.
4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação
Não foram realizados estudos de interação formais.
Ocriplasmina é uma enzima proteolítica com atividade de serina protease que pode permanecer no
olho durante vários dias após injeção intravítrea. A administração, em estreita
associação temporal, com outros medicamentos no mesmo olho pode afetar a atividade de ambos os
medicamentos e, consequentemente, não é recomendada.
Não existem dados clínicos relativos ao uso concomitante de ocriplasmina com inibidores do fator de
crescimento endotelial vascular (FCEV).
Não são de esperar quaisquer interações sistémicas.
4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento
Gravidez
A quantidade de dados sobre a utilização de JETREA em mulheres grávidas é inexistente. Não foram
realizados quaisquer estudos de toxicidade reprodutiva. É de esperar que a exposição sistémica de
JETREA seja muito baixa após uma injeção intravítrea. JETREA só deverá ser utilizado durante a
gravidez se o benefício clínico superar os riscos potenciais.
Amamentação
Desconhece-se se JETREA é excretado no leite humano. JETREA só deverá ser utilizado durante a
amamentação se o benefício clínico superar os riscos potenciais.
Fertilidade
Não existem dados sobre o efeito de JETREA na fertilidade.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
A injeção intravítrea de JETREA pode ser seguida por perturbações visuais temporárias.
Nestes casos, os doentes não devem conduzir ou utilizar máquinas até as perturbações
visuais estarem resolvidas.
4.8 Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
Mais de 1400 doentes foram tratados com a dose recomendada de 0,125 mg de JETREA em ensaios
clínicos com intervenção.
Todas as reações adversas foram reações oculares. Em 3 estudos clínicos com seguimento de 6 meses
(TG-MV-006 e TG-MV-007) até 24 meses (TG-MV-014), as reações adversas relatadas com mais
frequência foram “moscas volantes”, dor ocular, fotopsia e cromatopsia bem como hemorragia
conjuntival resultante do procedimento de injeção. A maioria das reações adversas ocorreu na primeira
semana após a injeção. Na sua maioria, as reações não foram graves, tiveram uma intensidade ligeira a
moderada e resolveram-se num período de 2 a 3 semanas. Informações sobre a resolução de eventos
específicos, tais como cromatopsia e alterações do ERG podem ser encontradas no parágrafo relevante
da seção "descrição de reações adversas selecionadas".
Sintomas visuais percetíveis no olho contra-lateral ou bilateral também foram relatados.
As reações adversas clinicamente relevantes incluíram cegueira transitória, rasgadura da retina,
descolamento da retina, subluxação do cristalino e progressão do buraco macular.
Lista tabelar das reações adversas
A tabela que se segue resume as reações adversas relatadas em ensaios clínicos e/ou em situações póscomercialização.
As reações adversas com uma possibilidade razoável de relação de causalidade com a técnica de
injeção ou com o JETREA são listadas segundo a classe de sistema de órgãos MedDRA e segundo a
frequência utilizando a seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100 a ≥ 1/10);
pouco frequentes (≥ 1/1.000 a <1/100); raras (≥ 1/10.000 a <1/1.000); muito raras (<1/10.000) e
desconhecida (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de
frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.
Afeçõesoculares
Muito frequentes
“Moscas volantes”, dor ocular, hemorragia conjuntival, cromatopsia
Frequentes
Acuidade visual reduzida, insuficiência visual1), defeito do campo visual2), visão
turva, hemorragia retiniana, hemorragia no vítreo, buraco macular,
degenerescência macular, degenerescência da retina, edema macular3), edema
retiniano4), epiteliopatia do pigmento da retina, metamorfopsia, edema
conjuntival, edema palpebral, vitrite, célula da câmara anterior, luz da câmara
anterior, irite, fotopsia, hiperemia conjuntival, hiperemia ocular, descolamento do
vítreo, irritação ocular, olho seco, sensação de corpo estranho nos olhos, prurido
ocular, desconforto ocular, fotofobia, aumento do lacrimejo
Pouco frequentes
Cegueira transitória, subluxação do cristalino, rasgadura na retina*5),
descolamento da retina*5) cegueira noturna, reflexo pupilar comprometido,
diplopia, miose, hifema, pupilas desiguais, abrasão da córnea, inflamação da
câmara anterior, inflamação ocular, irritação da conjuntiva
Exames
complementares de diagnóstico
Muito frequentes
Retinograma anormal, teste de visão cromático anormal
Frequentes
Pressão intraocular aumentada, reflexo macular anormal, tomografia de coerência
óptica (OCT) anormal
1) incluindo visão escotópica
2) incluindo escotoma
3) incluindo edema macular cistoide
4) incluindo fluido subretinal
5) eventos ocorrendo pré-vitrectomia usando o teste de visão cromática Roth 28-hue.
Descrição de reações adversas selecionadas
Redução da acuidade visual
Nos estudos piloto de fase III controlados com placebo (TG-MV-006 e TG-MV-007), 7,7% dos
doentes tratados com JETREA e 1,6% dos doentes tratados com placebo tiveram uma perda aguda ≥ 2
linhas (≥ 10 letras ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) na Melhor Acuidade Visual
Corrigida (BCVA) durante a primeira semana após a injeção, sem qualquer outra justificação para a
alteração. A diminuição da acuidade visual recuperou até ao final dos estudos para a maioria dos
doentes tratados com JETREA (80,6%), mas houve alguns doentes que não recuperaram mesmo com
vitrectomia. O tempo médio de resolução foram 22 dias.
No estudo TG-MV-014, 2,8% dos doentes tratados com JETREA e 1,4% dos doentes com injeções
simuladas tiveram uma perda aguda ≥ 2 linhas no BCVA durante a primeira semana após a injeção.
Dos 4 doentes tratados com JETREA com diminuição aguda da acuidade visual, 3 recuperaram após
vitrectomia. Ver secção 4.4. para recomendações de monitorização.
Cromatopsia (incluindo discromatopsia e teste de visão cromática anormal)
Foi relatada como reação adversa muito frequente alteração da visão cromática (incluindo visão
amarelada e teste de visão cromática Roth 28-hue alterado) em doentes injetados com JETREA. A
maioria dos casos foi não grave, moderada, tendo-se geralmente resolvido espontaneamente. A
mediana do tempo de resolução foi de 3 meses.
Retinograma anormal
Foram relatadas como reações adversas muito frequentes alterações na electroretinografia (ERG)
(diminuição da amplitude da onda a e b) em doentes injetados com JETREA; na maioria dos casos
foram também relatadas deficiência visual e cromatopsia. No estudo TG-MV-014, um subconjunto de
40 doentes que receberam JETREA foi sistematicamente submetido a testes ERG; As alterações do
ERG que se desenvolveram em 16 dos 40 doentes resolveram-se na maioria dos doentes (13 em 16).A
mediana do tempo de resolução foi de 6 meses. As alterações na ERG não eram preditivas de
resultados negativos em termos de acuidade visual; acuidade visual melhorou ou foi mantida em 15 de
16 doentes em comparação com a linha de base.
Rutura da retina (rasgadura e descolamento da retina)
Em estudos piloto de fase III controlados por placebo (TG-MV-006 e TG-MV-007), foram relatados
casos de rutura da retina (rasgadura e descolamento) em 1,9% dos doentes injetados com JETREA vs.
4,3% injetados com placebo. A maioria dos acontecimentos ocorreu durante ou após uma vitrectomia
em ambos os grupos. A incidência de descolamento da retina que ocorreu antes da vitrectomia foi de
0,4% no grupo de JETREA e nenhum no grupo placebo, enquanto a incidência de rasgadura da retina
(sem descolamento) que ocorreu antes da vitrectomia foi de 0,2% nos doentes do grupo JETREA e
0,5% nos doentes do grupo placebo.
No estudo TG-MV-014, o rasgadura da retina foi reportado em 1,4% dos doentes injetados com
JETREA e em 6,8% das injeções simuladas; A incidência do descolamento da retina foi de 1,4% em
ambos os braços. No grupo das injeções simuladas, não ocorreu nenhum evento antes da vitrectomia.
No grupo JETREA, 1 doente (0,7%) teve rasgadura da retina e descolamento da retina entre o Dia 0 e
o Dia 7 após a injeção.
Buraco macular
Nos estudos piloto de fase III controlados com placebo (TG-MV-006 e TG-MV-007), eventos com
buraco macular (incluindo progressão e aparecimento), foram relatados em 6,7% dos doentes injetados
com JETREA vs. 9,6% dos doentes injetados com placebo ao Mês 6. No estudo TG-MV-014, foram
relatados eventos de buraco macular (incluindo progressão e novo aparecimento) em 15,8% de
JETREA vs. 13,5% de injeções simuladas no Mês 24.
As taxas de progressão precoce do buraco macular de espessura total (até ao Dia 7 pós-injeção) ao
nível do RPE (epitélio pigmentar da retina) foram superiores nos doentes tratados com JETREA em
comparação com as injeções simuladas ou com o placebo. As taxas de progressão após o Mês 6, no
entanto, foram mais elevadas em injeções simuladas ou com placebo do que nos doentes tratados com
JETREA. Qualquer persistência ou progressão do buraco macular deve ser tratada de acordo com a
prática clínica padrão.
Subluxação do cristalino/facodonese
Foi reportado um caso de subluxação do cristalino/facodonese em ensaios clínicos realizados em
adultos que poderá estar relacionado com o tratamento com JETREA. Num ensaio pediátrico para
avaliação de JETREA como adjuvante da vitrectomia, foi reportado um caso de subluxação num bebé
prematuro que recebeu uma única injeção intravítrea de 0,175mg de JETREA. Foram observados
casos de subluxação do cristalino em 3 espécies animais com concentrações de ocriplasmina acima da
concentração clínica prevista (ver secção 5.3).
Com base na atividade proteolítica da ocriplasmina, nos resultados pré-clínicos e clínicos, o potencial
para subluxação do cristalino ou facodonese não pode ser excluído. Caso este acontecimento ocorra,
deve ser tratado em conformidade com a prática clínica padrão.
Tomografia de coerência óptica anormal
No estudo TG MV 014, a faixa incompleta do Segmento Interno / Segmento Externo (IS / OS),
também referida como Zona Elipsoidal, na região central foi muito comum na linha base do estudo
(65,8% no grupo JETREA e 62,2% no grupo de injeções simuladas). No entanto, após o tratamento,
uma proporção maior de doentes no grupo JETREA teve uma mudança de uma banda IS / OS intacta
na linha de base para uma faixa IS / OS incompleta na área central em um momento posterior
comparado com o grupo de injeções simuladas (7,7% E 2,8%, respectivamente, no Dia 28). Além da
área central, aspectos anormais da faixa IS / OS atribuída a JETREA têm sido observados em até 10%
dos doentes.
A destruição da zona elipsoide dentro e fora da área central tem sido relatada em estudos sem
intervenção e relatórios pós-comercialização. Na maioria dos casos a recuperação ocorreu dentro em 6
meses. O líquido sub-retiniano e os sinais e sintomas de função fotorreceptora comprometida,
incluindo diminuição da acuidade visual (em alguns casos grave) foram relatados em associação com
estes eventos.
Notificação de possíveis reações adversas
Reportar todas as suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Isto
permite uma monotorização contínua da relação risco/benefício do medicamento. Pede-se aos
profissionais de saúde que reportem qualquer possível reação adversa através do sistema nacional de
notificação mencionado no Apêndice V*.
4.9 Sobredosagem
Os dados clínicos sobre os efeitos da sobredosagem de JETREA são limitados. Foi relatado um caso
de sobredosagem acidental de 0,250 mg de ocriplasmina (o dobro da dose recomendada). O doente
apresentou uma diminuição da BCVA de 21 letras ETDRS a partir da linha de base que reverteu para
9 letras da linha de base no final do estudo. O doente também desenvolveu hiperemia conjuntival
ligeira, inflamação ocular e miose que reverteram com corticosteroides em colírio.
No caso de sobredosagem, recomenda-se uma monitorização rigorosa. Caso ocorra uma reação
adversa, esta deve ser tratada em conformidade com a prática clínica padrão.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 15. Medicamentos Usados em Afecções Oculares, 15.6 Outros
medicamentos e produtos usados em oftalmologia
Ocriplasmina possui uma atividade proteolítica contra os componentes proteicos do corpo vítreo e da
interface vítreorretiniana (VRI) (por ex. laminina, fibronectina e colagénio) e destina-se a dissolver a
matriz proteica responsável pela adesão vitreomacular anormal (VMA). A forte ligação dos
componentes proteicos dentro da área macular da VRI contribui para a tração vitreomacular (VMT),
conduzindo a uma insuficiência visual e/ou buracos maculares.
Eficácia e segurança clínicas
A eficácia clínica e segurança de JETREA para o tratamento da tração vitreomacular (VMT) foi
avaliada em 3 estudos com dupla ocultação.
A eficácia de JETREA foi demonstrada em 2 estudos pilotos multicêntricos, aleatorizados, com dupla
ocultação, controlados por placebo e com duração de 6 meses em doentes com VMT. Um total de
652 doentes (JETREA 464, placebo 188) foi aleatorizado nestes 2 estudos.
Em ambos os estudos piloto, a proporção de doentes que atingiram a resolução de VMA no Dia 28
(endpoint primário) foi significativamente (p ≤ 0,003) superior no grupo de JETREA em comparação
com o grupo do placebo. A diferença continuou a ser estatisticamente significativa durante o Mês 6
em cada estudo (p ≤ 0,024).
Doentes sem membrana epirretiniana basal atingiram mais facilmente a resolução da adesão
vitreomacular no Dia 28 comparativamente aos doentes com membrana epirretiniana basal. Nos dados
integrados, a taxa de resolução da adesão vitreomacular no Dia 28 foi superior em doentes tratados
com JETREA quando comparada com placebo em ambos os subgrupos sem membrana epirretiniana
(37,4% vs. 14,3%), p<0,001) e com membrana epirretiniana (8,7% vs. 1,5%, p=0,046).
Doentes com um menor diâmetro basal de adesão vitreomacular (≤ 1500 microns) atingiram mais
facilmente a resolução da adesão vitreomacular no Dia 28 comparativamente aos doentes com
diâmetro > 1500 microns. Nos dados integrados a taxa de resolução da adesão vitreomacular no Dia
28 foi superior nos doentes tratados com JETREA quando comparada com placebo em ambos os
subgrupos com adesão vitreomacular basal ≤ 1500 microns (34,7% vs. 14,6%, p<0,001) e com adesão
vitreomacular basal > 1500 microns (5,9% vs. 0%, p=0,113).
Nos dados integrados, na linha base apresentam buraco macular com espessura máxima (FTMH)
106/464 (22,8%) e 47/188 (25%) doentes nos grupos de JETREA e placebo, respetivamente. Destes,
a proporção de doentes que atingiram o encerramento do FTMH sem vitrectomia no Dia 28 foi
superior no grupo do JETREA do que no grupo do placebo (40,6% vs. 10,6%, respetivamente;
p<0,001). A diferença foi mantida até ao final dos estudos (Mês 6).
Uma percentagem significativamente superior de doentes tratados com JETREA apresentou
deslocamento do vítreo posterior total no Dia 28, em comparação com os doentes tratados com
placebo (dados integrados: 13,4% vs. 3,7%, respetivamente; p< 0,001).
Durante os estudos, podia ser realizada vitrectomia conforme decisão do Investigador. A probabilidade
de os doentes tratados com JETREA terem sofrido uma vitrectomia no final do estudo (Mês 6) era
menor em comparação com os doentes tratados com placebo (dados integrados: 17,7% vs. 26,6%,
respetivamente; p = 0,016).
Uma proporção mais elevada de doentes tratados com JETREA melhorou ≥ 2 ou ≥ 3 linhas na BCVA
(independentemente da vitrectomia) no Mês 6 (28,0% e 12,3%, respetivamente) em comparação com
os doentes tratados com placebo (17,1% e 6,4%) (p= 0,003 e p= 0,024, respetivamente). Da mesma
forma a proporção de doentes que melhorou ≥ 2 ou ≥ 3 linhas na BCVA sem vitrectomia é favorável
com JETREA no Mês 6 (23.7% vs. 11.2%, p<0.001 para uma melhoria ≥ 2 linhas e 9.7% vs. 3.7%,
p= 0.008 para uma melhoria ≥ 3 linhas).
Na análise integrada do Questionário de Função Visual-25 (VFQ-25) do National Eye Institute, foi
demonstrado uma diferença numérica a favor de JETREA versus placebo na pontuação de cada
subescala, bem como a pontuação combinada. A diferença no que diz respeito à melhoria na
pontuação da subescala da visão geral foi estatisticamente significativa (6,1 JETREA vs. 2,1 placebo,
p=0,024).
A eficácia de JETREA foi reconfirmada num estudo randomizado, com dupla-ocultação, controlado
por injeções simuladas, de 24 meses em doentes com VMT finalizado desde a aprovação inicial da
autorização de introdução no mercado. Um total de 220 doentes (JETREA 146, injeções simuladas 74)
foram randomizados neste estudo.
A proporção de doentes que alcançaram a resolução VMA no Dia 28 (parâmetro de avaliação
primário) foi de 41,7% no grupo JETREA comparado com 6,2% no grupo de injeções simuladas (p
<0,001). Este efeito foi mantido ao longo do tempo e a resolução de VMA foi consistentemente maior
no grupo JETREA em cada visita pós-injeção em comparação com o grupo de injeções simuladas.
Neste estudo, o FTMH esteve presente na linha base em 50/145 (34,5%) e 26/73 (35,6%) dos doentes
nos grupos JETREA e injeções simuladas, respectivamente. Destes, 30% dos doentes tratados com
JETREA e 15,4% dos doentes no grupo injeções simuladas fecharam não cirurgicamente o FTMH no
Mês 24. Sendo que todos ocorreram até o Mês 3.
A proporção de doentes submetidos a vitrectomia foi menor no grupo JETREA do que no grupo de
injeções simuladas em todas as visitas. No Mês 24, as proporções foram 48/145 (33,3%) e 32/73
(43%), respectivamente. O motivo mais comum para realizar a vitrectomia foi FTMH (em 24,8% de
doentes tratados com JETREA e 23,3% de doentes com injeções simuladas). A proporção de doentes
submetidos a vitrectomia para um evento de VMA / VMT foi de 8,3% no grupo JETREA comparado
com 19,2% no grupo de injeções simuladas.
A proporção de doentes que obtiveram ≥ 2 ou ≥ 3 linhas no BCVA no Mês 6, independentemente da
vitrectomia, foi ligeiramente maior no grupo JETREA (36,2%, 18,6%) do que no grupo de injeções
simuladas (28,6%, 13,1%). No Mês 24, a proporção de doentes com melhoria ≥ 2 linhas em relação à
linha base no BCVA foi maior no grupo JETREA do que no grupo de injeções simuladas (50,5% vs.
39,1%). A proporção de doentes com melhoria ≥ 3 linhas em relação à linha base foi apenas maior no
grupo JETREA (23,4% vs. 12,8%, respetivamente) no subgrupo que não tinha FTMH na linha base. O
ganho de ≥ 2 ou ≥ 3 linhas em BCVA sem vitrectomia favoreceu o JETREA em relação às injeções
simuladas tanto no Mês 6 (26,8%, 14,0%, vs. 15,62%, 6,2%, respetivamente) quanto no Mês 24
(31,9%, 16,8%, 7%, 4,1%, respetivamente).
Uma maior proporção de doentes no grupo JETREA apresentou uma melhoria ≥ 5 pontos nas
pontuações de VFQ-25 e subescala, independentemente da vitrectomia, em todas as visitas. No Mês
24, 51,4% dos doentes com JETREA apresentaram uma melhora ≥ 5 pontos na pontuação composta
VFQ-25 em comparação com 30,1% no grupo de injeções simuladas.
População pediátrica
A Agência Europeia do Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos
estudos com JETREA em todos os subgrupos da população pediátrica no tratamento da tração
vitreomacular (VMT), incluindo quando associada a buraco macular de diâmetro inferior ou igual a
1400 microns (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).
A segurança e eficácia da ocriplasmina em doentes pediátricos com uma vitrectomia agendada foram
analisadas no estudo TG-MV-009. Uma injeção intravitrea de 0,175 mg (acima da dose recomendada),
ou placebo, foi administrada no vítreo central de 24 crianças com idades compreendidas entre os 0 e os
16 anos, 30 a 60 minutos antes do inicio planeado da vitrectomia. As principais causas para a
vitrectomia foram o descolamento da retina e retinopatia dos prematuros. O tratamento com
ocriplasmina não demonstrou efeitos na taxa de descolamento do vítreo posterior, no grau de
11
liquefação do vítreo, na taxa de reaplicação da retina pós-operatória, no desenvolvimento de
vitreoretinopatia proliferativa, ou estadio da retinopatia dos prematuros. Os resultados de segurança
observados no estudo TG-MV-009 foram consistentes com o perfil de segurança já estudado do
JETREA. Com base nos resultados deste estudo, a utilização de JETREA como adjuvante da
vitectromia em doentes pediátricos, para facilitar a separação e remoção do vítreo, não é recomendada.
Etnicidade
A experiência é limitada em outros grupos para além dos caucasianos.
5.2 Propriedades farmacocinéticas
Os níveis de ocriplasmina no vítreo diminuem rapidamente após a administração intravítrea. Num
estudo clínico realizado em doentes com vitrectomia programada que estavam a receber 0,125 mg de
JETREA (correspondendo a uma concentração inicial teórica de 29 µg/mL vítreo), a atividade média
da ocriplasmina foi de 9% da concentração inicial teórica 2 a 4 horas após a injeção e abaixo do nível
inferior de quantificação aos 7 dias.
Devido à pequena dose administrada (0,125 mg), não são de esperar níveis detetáveis de ocriplasmina
na circulação sistémica após injeção intravítrea.
Quando administrada por via intravenosa, a ocriplasmina entra na via catabólica proteica endógena
através da qual é rapidamente inativada através das suas interações com o inibidor da protease α2-
antiplasmina ou α2-macroglobulina. O complexo ocriplasmina/α2-antiplasmina inativo é eliminado da
circulação com uma semivida (t1/2) de várias horas.
Insuficiência renal
Não foram realizados quaisquer estudos para examinar a farmacocinética da ocriplasmina em doentes
com insuficiência renal, uma vez que se espera que a exposição sistémica seja muito baixa após a
administração intravítrea.
Insuficiência hepática
Não foram realizados quaisquer estudos para examinar a farmacocinética da ocriplasmina em doentes
com insuficiência hepática, uma vez que se espera que a exposição sistémica seja muito baixa após a
administração intravítrea.
5.3 Dados de segurança pré-clínica
A toxicidade intravítrea da ocriplasmina foi avaliada em coelhos, macacos e porcos anões.
Ocriplasmina induziu uma resposta inflamatória e alterações transitórias na ERG em coelhos e
macacos, não tendo sido observada qualquer inflamação ou alteração na ERG nos porcos anões. Nos
coelhos e macacos, a incidência de infiltrados de células do vítreo teve tendência a resolver-se com o
tempo. Nos macacos, após a administração de 125 µg/olho (68 µg/mL vítreo), a ERG tinha recuperado
totalmente no Dia 55. Foi observada subluxação do cristalino nas 3 espécies para concentrações de
ocriplasmina iguais ou superiores a 41 µg/mL vítreo, uma concentração acima da concentração clínica
prevista de 29 µg/mL. Este efeito parece estar relacionado com a dose e foi observado em todos os
animais a que se administrou ocriplasmina intravítrea mais de uma vez. Foram observadas alterações
patológicas relacionadas com hemorragia intraocular em coelhos e macacos. Permanece por
determinar se esta hemorragia está relacionada com o procedimento de injeção em si ou com a
administração de ocriplasmina. Não foi observada qualquer toxicidade sistémica após a administração
intravítrea de ocriplasmina.
A toxicidade sistémica da ocriplasmina foi avaliada nos ratos e cães. A administração intravenosa de
10 mg/kg foi, no geral, bem tolerada nos ratos e nos cães, quer administrada como dose única ou como
dose repetida.
Não existem quaisquer dados de carcinogenicidade, mutagenicidade ou toxicidade reprodutiva e do
desenvolvimento.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1 Lista dos excipientes
Manitol
Ácido cítrico
Hidróxido de sódio (NaOH) (para ajuste de pH)
Água para preparações injetáveis
6.2 Incompatibilidades
Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros
medicamentos para além de uma solução solvente de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9%) estéril, sem
conservantes e sem tampão para injeção.
6.3 Prazo de validade
3 anos quando armazenado num congelador (-20 ºC ± 5 °C).
Após o descongelamento
O medicamento deve ser diluído e utilizado imediatamente. No entanto, a estabilidade físico-química
em uso do produto fechado na embalagem original, protegido da luz tem sido demonstrada até 8 horas
quando armazenado abaixo de 25 °C. Não congele novamente o frasco após ter sido descongelado.
Após abertura/diluição
Do ponto de vista microbiológico, o medicamento tem que ser utilizado imediatamente após a
abertura/diluição. O frasco para injetáveis e qualquer porção não utilizada da solução diluída têm de
ser eliminados após uma única utilização.
6.4 Precauções especiais de conservação
Conservar no congelador (-20 °C ± 5 °C).
Condições de conservação do medicamento após descongelamento e abertura/diluição, ver secção 6.3.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
0,2 mL de solução num frasco para injetáveis (vidro de tipo I) fechado com uma rolha de borracha de
clorobutilo e com uma tampa de abertura fácil, cor de laranja, de polipropileno. A embalagem contém
1 frasco para injetáveis.
6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Os frascos para injetáveis destinam-se apenas a uma única utilização.
Para preparar JETREA para a injeção intravítrea, siga as seguintes instruções:
1. Retire o frasco para injetáveis do congelador e deixe descongelar à temperatura ambiente
(demora cerca de 2 minutos).
2. Depois de totalmente descongelado, remova, do frasco
para injetáveis, a tampa protetora de abertura fácil, cor de
laranja, de polipropileno.
JETREA 0,5 mg/0,2 mL
concentrado para solução injetável
3. Desinfete a parte superior do frasco para injetáveis com
um toalhete embebido em álcool.
4. Utilizando uma técnica assética, dilua adicionando
0,2 mL de uma solução injetável de cloreto de sódio a
9 mg/mL (0,9%) (estéril, sem conservantes e sem tampão)
ao frasco para injetáveis de JETREA e agite suavemente
o frasco para injetáveis até as soluções se misturarem. O
solvente deve ser retirado de um recipiente fechado que
deve ser utilizado apenas uma única vez. A solução
injetável de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9%) restante
deve ser eliminada. A solução diluída deve ser utilizada
de imediato uma vez que não contém conservantes.
5. Inspecione visualmente o frasco para injetáveis para verificar a existência de partículas. Deve
utilizar apenas uma solução límpida e incolor sem quaisquer partículas visíveis.
6. Utilizando uma técnica assética, retire toda a solução
diluída utilizando uma agulha estéril apropriada (incline
ligeiramente o frasco para injetáveis para facilitar a
remoção) e elimine a agulha depois de remover o
conteúdo do frasco para injetáveis. Não utilize esta agulha
para proceder à injeção intravitrea.
7. Substitua a agulha por uma agulha estéril apropriada,
expulse cuidadosamente o volume excedente da seringa,
através da compressão lenta do êmbolo da seringa de forma
a que a ponta do êmbolo fique alinhada com a linha de
0,1 mL na seringa (correspondendo a 0,125 mg de
ocriplasmina).
8. Injete imediatamente 0,1 mL de solução diluída na parte central do vítreo.
9. Elimine o frasco para injetáveis e qualquer porção não utilizada da solução diluída após uma
única utilização.
Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências
locais.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
ThromboGenics NV
Gaston Geenslaan 1
B-3001 Leuven
Bélgica
8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/13/819/001
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
Data da primeira autorização: 13 de Março de 2013
10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da Internet da Agência
Europeia do Medicamentos: http://www.ema.europa.eu
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