Adempas
(riociguate)
Bayer S.A.
Comprimidos Revestidos
0,5 mg, 1,0 mg, 1,5 mg, 2,0 mg e 2,5 mg
APRESENTAÇÕES
Adempas® é apresentado na forma de comprimidos revestidos com 0,5 mg, 1,0 mg, 1,5 mg, 2,0
mg e 2,5 mg de riociguate. As dosagens de 0,5 mg e 1,0 mg são apresentadas em embalagem
com 42 comprimidos revestidos e as dosagens de 1,5 mg, 2,0 mg e 2,5 mg são apresentadas em
embalagem com 42 ou 84 comprimidos revestidos.
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
- 0,5 mg - cada comprimido revestido contém 0,5 mg de riociguate.
Excipientes: celulose microcristalina, crospovidona, hipromelose, lactose monoidratada,
estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio, hiprolose, propilenoglicol e dióxido de titânio.
- 1,0 mg - cada comprimido revestido contém 1,0 mg de riociguate.
Excipientes: celulose microcristalina, crospovidona, hipromelose, lactose monoidratada,
estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio, hiprolose, propilenoglicol, dióxido de titânio e
óxido de ferro amarelo.
- 1,5 mg - cada comprimido revestido contém 1,5 mg de riociguate.
Excipientes: celulose microcristalina, crospovidona, hipromelose, lactose monoidratada,
estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio, hiprolose, propilenoglicol, dióxido de titânio e
óxido de ferro amarelo.
- 2,0 mg - cada comprimido revestido contém 2,0 mg de riociguate.
Excipientes: celulose microcristalina, crospovidona, hipromelose, lactose monoidratada,
estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio, hiprolose, propilenoglicol, dióxido de titânio,
óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho.
- 2,5 mg - cada comprimido revestido contém 2,5 mg de riociguate.
Excipientes: celulose microcristalina, crospovidona, hipromelose, lactose monoidratada,
estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio, hiprolose, propilenoglicol, dióxido de titânio,
óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
1. INDICAÇÃO
Hipertensão pulmonar tromboembólica crônica (HPTEC, Grupo 4 da OMS):
Adempas é indicado para tratamento de pacientes adultos com
* HPTEC inoperável,
* HPTEC persistente ou recorrente após tratamento cirúrgico
para melhorar a capacidade para o exercício e a classe funcional da Organização Mundial de
Saúde (OMS).
Estudos clínicos para estabelecer eficácia incluíram predominantemente pacientes em classe
funcional da Organização Mundial de Saúde (OMS) II - III.
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Desenho do estudo
Foi conduzido um estudo fase III, randomizado, duplo-cego, multinacional, multicêntrico,
placebo-controlado (CHEST-1) em pacientes com hipertensão pulmonar tromboembólica
crônica (HPTEC). Foram incluídos pacientes inoperáveis (avaliados por um comitê adjunto
independente) ou com HPTEC persistente ou recorrente após serem submetidos a
endarterectomia pulmonar.
A população de pacientes incluiu pacientes masculinos e femininos entre 18 e 80 anos de idade.
Setenta e dois por cento (72%) dos pacientes tinham HPTEC inoperável, 28% tinham HPTEC
persistente ou recorrente após endarterectomia pulmonar.
A maioria dos pacientes estava em Classe Funcional OMS II (31%) ou III (64%) no início do
estudo. A média da distância percorrida no teste de caminhada de 6 minutos (TC6) no período
basal foi 347 m. Nenhum paciente foi submetido a tratamento prévio (os medicamentos
específicos para hipertensão arterial pulmonar – HAP foram excluídos).
O estudo CHEST-1 incluiu 261 pacientes tratados e válidos em termos de segurança,
randomizados para um dos dois grupos de tratamento: titulação da dose individual de riociguate
(TDI) até 2,5 mg três vezes por dia (n = 173, referido-se como o grupo riociguate) ou placebo (n
= 88). Durante uma fase de titulação de 8 semanas, a dose de riociguate foi titulada a cada duas
semanas com base na pressão sanguínea sistólica do paciente e sinais ou sintomas de
hipotensão. Uma dose individualizada foi atingida ao final da titulação.
Desfechos de eficácia
Todos os valores de p estão baseados no teste estratificado Wilcoxon (a não ser que um teste
diferente seja mencionado). Todos os Intervalos de Confiança (IC) 95% e efeitos do tratamento
estão baseados na análise da covariância (ANCOVA).
Desfecho primário
O desfecho primário foi a alteração da distância percorrida no TC6 na semana 16 (última visita)
em relação ao período basal comparada ao placebo.
Melhoras na distância percorrida foram aparentes da semana 2 em diante, e na semana 16 (n =
261) o aumento da distância percorrida no TC6 no grupo riociguate foi de 46 m (IC 95%: 25m a
67m; p<0,0001) comparado ao placebo (análise intention to treat - ITT, veja Tabela 1).
Melhoras de riociguate sobre o placebo foram observadas em todos os subgrupos avaliados.
Pacientes inoperáveis (n = 189) demonstraram um aumento da distância percorrida no TC6 de
54 m (IC 95%: 29 m a 79 m), e paciente com HPTEC persistente ou recorrente após
endarterectomia pulmonar (n = 72) demonstraram um aumento da distância percorrida no TC6
de 27 m (IC 95%: -10 m a 63 m).
Desfechos secundários
Melhoras na distância percorrida foram complementadas com melhoras consistentes nos
desfechos secundários clinicamente relevantes.
Foi mostrada para as seguintes variáveis secundárias de eficácia uma melhora estatisticamente
significava para o grupo riociguate sobre o placebo:
* Resistência vascular pulmonar (RVP): redução significativa na RVP (p0,0001,
alteração média placebo-corrigida a partir do período basal de -246 dyn*s*cm-5
; IC 95% -303 a -190; p0,0001; veja Tabela 2).
* NT-proBNP: redução significativa da NT-proBNP (alteração média placebo-corrigida a
partir do período basal -444 ng/L, IC -843 a -45; veja Tabela 2).
* Classe funcional OMS: melhora significativa de pelo menos uma classe funcional no
grupo riociguate na semana 16 (última visita) de 33% vs. 15% no grupo placebo e um
declínio de pelo menos uma classe funcional foi observado em 5% dos pacientes no
grupo riociguate vs. 7% no grupo placebo (p = 0,0026; veja Tabela 3). A classe
funcional foi inalterada em 62% dos pacientes no grupo riociguate vs. 78% no grupo
placebo.
Foi mostrado efeito a favor do grupo riociguate (abaixo do valor limite do teste hierárquico –
todos os desfechos subsequentes não podem ser considerados estatisticamente significativos em
um senso formal porque a significância estatística não pode ser atingida para tempo de piora
clínica no teste hierárquico das variáveis secundárias de eficácia) para:
* Tempo de piora clínica: pacientes tratados com riociguate experimentaram um atraso no
tempo de piora clínica em comparação com os pacientes tratados com placebo
(p = 0,1724; teste log-rank estratificado). Foi observada uma tendência para menor
incidência dos eventos de piora clínica na semana 16 (última visita) em pacientes
tratados com riociguate (2,3%) em comparação ao placebo (5,7%) (p = 0,2180,
estimativa Mantel-Haenszel, veja Tabela 4, Figura 1).
* Escala Borg CR 10: melhora na escala Borg CR 10 (-0,8 para riociguate vs. +0,2 para
placebo, p = 0,0035).
* Qualidade de vida europeia (EQ-5D): melhora na EQ-5D (alteração a partir do período
basal 0,13; IC 95% 0,06 a 0,21; p<0,0001).
* Vivendo com Hipertensão Pulmonar: melhora do teste “Vivendo com Hipertensão
Pulmonar” (alteração a partir do período basal -5,8; p = 0,1220; IC 95% -10,45 a -1,06).
Tratamento de HPTEC em longo prazo
Um estudo aberto de extensão (CHEST-2) incluiu 237 pacientes que completaram o CHEST-1.
A duração média de tratamento na data de corte foi 388 dias com duração mediana de 336 dias
(variação de 15 a 989 dias) e uma exposição total de riociguate de 206 pacientes ao ano.
Foram observadas no CHEST-2 melhoras adicionais na distância percorrida no TC6 e na classe
funcional.
A probabilidade de sobrevida em 1 ano foi de 98%.
3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
* Propriedades farmacodinâmicas
O riociguate é um estimulante da guanilato ciclase solúvel (GCs), uma enzima do sistema
cardiopulmonar e receptor do óxido nítrico (NO).
Quando o NO se liga à GCs, a enzima catalisa a síntese da molécula sinalizadora guanosina
monofosfato cíclico (GMPc). A GMPc intracelular desempenha uma importante função na
regulação dos processos que influenciam no tônus vascular, proliferação, fibrose e inflamação.
A hipertensão pulmonar está associada à disfunção endotelial, deficiência na síntese de óxido
nítrico e estimulação insuficiente da via NO-GMPc-GCs.
O riociguate tem dois mecanismos de ação. Este sensibiliza a GCs ao NO endógeno
estabilizando a ligação NO-GCs. E também estimula diretamente a GCs através de um sítio de
ligação diferente, independentemente do NO. O riociguate restaura a via NO-GCs-GMPc e leva
ao aumento da geração de GMPc.
* Propriedades farmacocinéticas
- Absorção
A biodisponibilidade absoluta de riociguate é alta (94%). O riociguate é rapidamente absorvido
com concentração máxima (Cmax) aparecendo 1 – 1,5 horas após a ingestão do comprimido.
A ingestão com alimentos não interfere na área sob a curva (ASC) do riociguate. A Cmax foi
reduzida a uma menor extensão (35% menor). Isto não é considerado clinicamente relevante.
Portanto, o riociguate pode ser ingerido com ou sem alimentos.
- Distribuição
A ligação à proteína plasmática em humanos é alta de aproximadamente 95%, com a albumina
sérica, sendo a α1-glicoproteína ácida o principal componente ligante.
O volume de distribuição é moderado com volume de distribuição no estado de equilíbrio de
aproximadamente 30 L.
- Metabolismo / Biotransformação
A N-desmetilação, catalisada pelos CYP 1A1, CYP 3A4, CYP 2C8 e CYP 2J2, é a principal via
de biotransformação do riociguate levando ao seu principal metabólito ativo circulante
(atividade farmacológica: 1/10 a 1/3 do riociguate) o qual é adicionalmente metabolizado ao
N-glicuronídeo farmacologicamente inativo.
O CYP1A1 catalisa a formação do principal metabólito do riociguate no fígado e pulmões e é
conhecido por ser induzido por hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, por exemplo, presentes
na fumaça do cigarro.
- Eliminação / Excreção
O riociguate total (componente de origem e metabolitos) é excretado por via renal (33-45%) e
biliar/fecal (48-59%). Aproximadamente 4 a 19% da dose administrada foi excretada como
riociguate inalterado pelos rins. Aproximadamente 9-44% da dose administrada foi encontrada
como riociguate inalterado nas fezes.
Com base em dados in vitro, o riociguate e seus principais metabólitos são substratos de
proteínas transportadoras P-gp (glicoproteína P) e BCRP (proteína de resistência ao câncer de
mama).
Com uma depuração sistêmica de cerca de 3-6 L/h, o riociguate pode ser classificado como uma
substância de baixa depuração. A meia-vida de eliminação é de cerca de 7 horas em indivíduos
sadios e de cerca de 12 horas nos pacientes.
- Linearidade / Não-linearidade
A farmacocinética de riociguate 0,5 a 2,5 mg é linear.
A variabilidade interindividual (CV%) da exposição ao riociguate (ASC) por todas as doses é de
aproximadamente 60%.
- Informações adicionais para populações especiais
Pacientes geriátricos
Pacientes idosos (≥ 65 anos) apresentaram concentrações plasmáticas mais altas que pacientes
jovens, sendo os valores médios de ASC aproximadamente 40% mais elevados em idosos,
principalmente devido à reduzida depuração total (aparente) e renal (veja item “Posologia e
modo de usar”).
Pacientes com disfunção hepática
Não há alteração clinicamente relevante na exposição em indivíduos cirróticos com disfunção
hepática leve (classificada como Child Pugh A).
Em indivíduos cirróticos com disfunção hepática moderada (classificada como Child Pugh B), a
ASC média para riociguate foi aumentada em 50-70% quando comparada ao controle sadio
(veja item “Posologia e modo de usar”).
Não há dados em pacientes com disfunção hepática grave (classificada como Child Pugh C),
portanto o uso de Adempas® (riociguate) não é recomendado nesses pacientes (veja itens
“Posologia e modo de usar” e “Advertências e precauções”).
Pacientes com disfunção renal
No geral, os valores médios de exposição normalizada de peso e dose para riociguate foram
mais elevados em indivíduos com distúrbio renal comparados com indivíduos com função renal
normal. Valores correspondentes para o metabólito principal foram mais elevados em
indivíduos com disfunção renal quando comparados a indivíduos sadios. Em indivíduos com
disfunção renal leve (depuração / clearance de creatinina 80-50 mL/min), moderada (depuração
/ clearance de creatinina < 50-30 mL/min) ou grave (depuração / clearance de creatinina
<30 mL/min), as concentrações plasmáticas do riociguate (ASC) foram aumentadas em 43%,
104% ou 44%, respectivamente (veja item “Posologia e modo de usar”).
Não há dados em pacientes com depuração / clearance de creatinina <15 mL/min ou em diálise.
Portanto, seu uso não é recomendado em pacientes com depuração / clearance de creatinina
<15 mL/min ou em diálise (veja itens “Posologia e modo de usar” e “Advertências e
precauções”).
Devido à alta ligação do riociguate às proteínas plasmáticas não se espera que este seja
dialisável.
Categorias de sexo, diferenças interétnicas, peso
Dados de farmacocinética não mostram diferenças relevantes devido ao sexo, etnia ou peso na
exposição ao riociguate.
Relação farmacocinética / farmacodinâmica
Há uma relação direta entre a concentração plasmática de riociguate e os parâmetros
hemodinâmicos como a resistência vascular pulmonar e sistêmica, pressão sanguínea sistólica e
débito cardíaco.
O riociguate é rapidamente absorvido com concentração máxima (Cmax) em 1 – 1,5 horas após
a ingestão do comprimido. O tempo para início de ação, medido como efeito sobre os parâmetro
hemodinâmicos, é 1 a 1,5 horas.
* Dados pré-clínicos de segurança
Os dados não-clínicos não revelaram risco específico para humanos com base em estudos
convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose única, fototoxicidade,
genotoxicidade e carcinogenicidade.
Os efeitos observados em estudos de toxicidade de dose repetida foram principalmente devido à
atividade farmacodinâmica exagerada do riociguate (hemodinâmica e efeitos relaxantes do
músculo liso).
Em ratos adolescentes, de crescimento rápido, foram observados efeitos na formação dos ossos
(ou seja, um aumento na massa óssea total). Nenhum desses efeitos foi observado após a
administração de riociguate em ratos adultos.
Em ratos, não foram observados efeitos na fertilidade de machos e fêmeas.
Estudos de desenvolvimento de toxicidade em ratos e coelhos mostraram toxicidade reprodutiva
do riociguate. Em ratos, foi observada uma taxa aumentada de malformação cardíaca bem como
uma reduzida taxa de gestação devido à reabsorção precoce na exposição sistêmica materna de
cerca de 7 vezes a exposição humana (2,5 mg três vezes ao dia). Em coelhos, a partir de uma
exposição sistêmica de cerca de 3 vezes a exposição humana (2,5 mg três vezes ao dia) foram
observados aborto e toxicidade fetal.
Em ratos, com uma exposição sistêmica correspondente a até 7 vezes a exposição humana,
Adempas (riociguate) mostrou-se não-carcinogênico.
Em estudos de carcinogenicidade em camundongos, com níveis de exposição muito próximos à
exposição terapêutica em humanos, foram observadas motilidade gastrintestinal comprometida,
disbiose e inflamação crônica seguida por degeneração da mucosa e hiperplasia reativa bem
como por um aumento estatisticamente não significativo em tumores intestinais. Esta sequência
de eventos é uma reação típica em camundongos a estímulos tipo inflamação ou degeneração,
portanto esses tumores não são considerados relevantes para humanos.
4. CONTRAINDICAÇÕES
Adempas® (riociguate) é contraindicado durante a gravidez (veja item “Características
farmacológicas - Dados pré-clínicos de segurança” e “Advertências e Precauções -
Gravidez”).
A coadministração de Adempas® (riociguate) com nitratos ou doadores de óxido nítrico
(como amil nitrato) em qualquer forma é contraindicada (veja item “Interações
medicamentosas”).
A coadministração de riociguate com inibidores de PDE-5 (como a sildenafila, tadalafila,
vardenafila) é contraindicada. (veja item “Interações Medicamentosas”).
“Este medicamento é contraindicado durante a gravidez.”
5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
- Doença veno-oclusiva pulmonar
A vasodilatação pulmonar pode piorar significativamente a condição cardiovascular dos
pacientes com doença veno-oclusiva pulmonar (PVOD). Portanto, não é recomendada a
administração de Adempas® (riociguate) nesses pacientes. Caso ocorram sinais de edema
pulmonar, deve-se considerar a possibilidade de PVOD associada e o tratamento com
Adempas® (riociguate) deve ser descontinuado.
- Sangramento do trato respiratório
Em pacientes com hipertensão pulmonar existe um aumento da probabilidade de
sangramento do trato respiratório, particularmente entre pacientes recebendo terapia de
anticoagulação.
O risco de sangramento grave e fatal do trato respiratório pode aumentar ainda mais
quando do tratamento com Adempas® (riociguate), especialmente na presença de fatores
de risco, como episódios recentes de hemoptise grave incluindo aquelas tratadas por
embolização arterial brônquica. O médico deve avaliar regularmente o risco-benefício em
cada paciente individualmente.
- Ação vasodilatadora
Adempas® (riociguate) tem propriedades vasodilatadoras o que pode resultar em queda na
pressão sanguínea. Antes de prescrever Adempas® (riociguate), os médicos devem
considerar cuidadosamente se pacientes com certas condições subjacentes poderiam ser
adversamente afetados por esses efeitos vasodilatadores (por exemplo, pacientes em
terapia anti-hipertensiva ou com hipotensão em repouso, hipovolemia, obstrução grave do
fluxo de saída do ventrículo esquerdo ou disfunção autonômica).
- Uso concomitante com outros produtos medicinais
Não é recomendado o uso concomitante de riociguate com potentes inibidores das várias
vias do CYP e inibidores da P-gp/BCRP como antimicóticos azólicos (por exemplo,
cetoconazol, itraconazol) ou inibidores das proteases do HIV (por exemplo, ritonavir),
devido ao aumento pronunciado à exposição de riociguate (veja item “Interações
medicamentosas”).
O uso concomitante de riociguate com potentes inibidores do CYP1A1, como o inibidor da
tirosina quinase erlotinibe, e potentes inibidores da P-gp/BCRP, como o agente
imunossupressor ciclosporina A, podem aumentar a exposição ao riociguate (veja item
“Interações medicamentosas”). Esses medicamentos devem ser usados com cautela. A
pressão sanguínea deve ser monitorada e deve ser considerada a redução na dose do
riociguate.
- Populações de pacientes não estudadas
Adempas® (riociguate) não foi estudado nas seguintes populações de pacientes e, portanto,
seu uso não é recomendado em:
* pacientes com pressão sanguínea sistólica < 95 mm Hg no início do tratamento;
* pacientes com disfunção hepática grave (Child Pugh C);
* pacientes com depuração / clearance de ceatinina < 15 mL/min ou em diálise.
- Pacientes pediátricos
A segurança e eficácia de Adempas® (riociguate) não foi avaliada em pacientes abaixo de
18 anos. Não há dados disponíveis. Portanto, não é recomendado o uso de Adempas®
(riociguate) em pacientes pediátricos.
* Gravidez, lactação e fertilidade
- Gravidez
Não há dados adequados sobre o uso de riociguate em mulheres grávidas. Estudos em
animais mostraram toxicidade reprodutiva (veja item “Características farmacológicas -
Dados pré-clínicos de segurança”).
Portanto, Adempas® (riociguate) é contraindicado durante a gravidez (veja item
“Contraindicações”).
Categoria X – “Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que
possam ficar grávidas durante o tratamento”
- Lactação
Não estão disponíveis dados sobre o uso de riociguate em lactantes. Dados em animais
indicam que riociguate é excretado no leite.
Adempas® (riociguate) não deve ser usado durante a amamentação, devido ao potencial de
reações adversas graves ao lactente. Deve-se decidir se a amamentação deve ser
interrompida ou se o tratamento deve ser descontinuado/suspenso, levando-se em
consideração a importância do medicamento para a mãe.
- Fertilidade
Não foram conduzidos estudos específicos com riociguate em humanos para avaliar os
efeitos na fertilidade. Não foram observados efeitos em estudo conduzido em ratos machos
e fêmeas (veja item “Características farmacológicas - Dados pré-clínicos de segurança”).
- Mulheres em idade fértil / Contracepção
Mulheres em idade fértil devem utilizar efetivo método contraceptivo durante o
tratamento com Adempas® (riociguate).
* Efeitos na habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas
Tem sido relatada tontura e pode afetar a habilidade de dirigir veículos e operar
máquinas (veja item “Reações adversas”). Pacientes devem estar cientes de como eles
reagem ao Adempas® (riociguate), antes de dirigir veículos ou operar máquinas.
6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Interações farmacocinéticas
- Efeito de outras substâncias sobre riociguate
O riociguate é eliminado principalmente através do metabolismo oxidativo mediado pelo
citocromo P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8, CYP2J2), com direta excreção biliar/fecal
do fármaco inalterado, e excreção renal do fármaco inalterado via filtração glomerular.
Com base em estudos in vitro, o riociguate foi considerado um substrato das proteínas de
transporte de membrana P-gp/BCRP. Inibidores ou indutores dessas enzimas ou
transportadores podem afetar a exposição do riociguate.
In vitro, cetoconazol, classificado como potente inibidor do CYP3A4 e da P-glicoproteína
(P-gp), mostrou ser um ‘inibidor de múltiplas vias do CYP e da P-gp/‘proteína resistente
ao câncer de mama’ (BCRP)’ no metabolismo e excreção do riociguate (veja item
“Características farmacológicas – Propriedades farmacocinéticas”. A administração
concomitante de 400 mg de cetoconazol uma vez ao dia leva a um aumento de 150%
(chegando a 370%) na ASC média do riociguate e um aumento de 46% na Cmáx média. A
meia-vida terminal aumentou de 7,3 para 9,2 horas e a depuração corpórea total reduziu
de 6,1 para 2,4 L/h.
Portanto, não é recomendado o uso concomitante com potentes inibidores das múltiplas
vias de CYP e da P-gp/BCRP, como antimicóticos azólicos (por exemplo, cetoconazol,
itraconazol) ou inibidores das proteases do HIV (por exemplo, ritonavir) (veja itens
“Advertências e precauções” e “Características farmacológicas – Propriedades
farmacocinéticas”).
Fármacos que potencialmente inibem a P-gp/BCRP como o agente imunossupressor
ciclosporina A, devem ser usados com cautela (veja item “Advertências e precauções”).
Na investigação in vitro das isoformas do CYP recombinante, o CYP1A1 catalisou mais
efetivamente a formação do principal metabólito de riociguate. A classe dos inibidores da
tirosina quinase foi identificada como potente inibidora do CYP1A1, com erlotinibe e
gefitinibe exibindo mais alto potencial inibitório in vitro. Portanto, as interações
medicamento-medicamento pela inibição do CYP1A1 (veja item “Características
farmacológicas – Propriedades farmacocinéticas”) podem resultar em uma exposição
aumentada ao riociguate, especialmente em fumantes. Portanto, potentes inibidores do
CYP1A1 devem ser usados com cautela (veja item “Advertências e precauções”).
A coadministração da claritromicina (500 mg, duas vezes ao dia), classificada como
potente e seletivo inibidor do CYP3A4 e também relatada como inibidor leve a moderado
da P-gp, aumentou moderadamente a ASC média do riociguate em 41% sem alteração
significativa na Cmáx. Este fato não é considerado clinicamente relevante.
O riociguate exibe uma solubilidade reduzida em pH neutro comparado ao meio ácido. A
coadministração com medicamentos que aumentam o pH do trato gastrintestinal superior
podem levar a uma menor biodisponibilidade oral.
O pré-tratamento e o cotratamento com o inibidor da bomba de próton omeprazol (40 mg
uma vez ao dia) reduziu a ASC média do riociguate em 26% e Cmáx média em 35%. Este
fato não é considerado clinicamente relevante.
A coadministração de antiácido hidróxido de alumínio / magnésio reduziu a ASC média do
riociguate em 34% e a Cmáx média em 56% (veja item “Posologia e modo de usar”).
Antiácidos devem ser tomados pelo menos 1 hora após Adempas® (riociguate).
A bosentana, que mostrou ser um indutor moderado do CYP3A4, leva a uma redução na
concentração plasmática de riociguate no estado de equilíbrio em pacientes com
hipertensão arterial pulmonar (HAP) de 27% sem comprometimento da eficácia da
combinação (veja item “Resultados de Eficácia”).
O uso concomitante de riociguate com potentes indutores de CYP3A4 (por exemplo,
fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou Erva de São João) podem também levar a uma
redução da concentração plasmática do riociguate.
- Efeitos de riociguate sobre outras substâncias
O riociguate e seus principais metabólicos nem são inibidores nem indutores das
principais isoformas do CYP (incluindo CYP 3A4) ou transportadores (por exemplo, P-gp
/ BCRP) in vitro em concentrações plasmáticas terapêuticas.
Demonstrou-se in vivo falta de interações farmacocinéticas mútuas entre riociguate e o
substrato do CYP3A4 midazolam.
O riociguate e seus principais metabólitos mostraram ser potentes inibidores do CYP1A1
in vitro. Portanto, não se deve descartar interações medicamento-medicamento
clinicamente relevantes em coadministrações que são significativamente eliminadas por
biotransformação mediada pelo CYP1A1, como no caso do erlotinibe ou da granisetrona.
Interações farmacodinâmicas
- Nitratos
Adempas® (riociguate) 2,5 mg potencializa o efeito na redução da pressão sanguínea da
nitroglicerina sublingual (0,4 mg) tomada 4 e 8 horas após sua ingestão. Portanto, a
coadministração de Adempas® (riociguate) com nitratos ou doadores de óxido nítrico
(como amil nitrato) em qualquer forma é contraindicada (veja item “Contraindicações”).
- Inibidores de PDE-5
Estudos pré-clínicos em modelos animais mostraram efeito aditivo na redução da pressão
sanguínea sistêmica quando riociguate foi combinado tanto com sildenafila quanto com
vardenafila. Em doses maiores, foram observados outros efeitos aditivos na pressão
sanguínea sistêmica, em alguns casos.
Em um estudo de interação exploratório com 7 pacientes com HAP em tratamento estável
com sildenafila (20 mg três vezes por dia) e dose única de riociguate (0,5 mg e 1 mg
sequencialmente) mostrou efeitos hemodinâmicos aditivos. Não foram investigadas doses
acima de 1 mg de riociguate neste estudo.
Foi conduzido um estudo de combinação de 12 semanas em 18 pacientes com HAP em
tratamento estável com sildenafila (20 mg, três vezes por dia) e riociguate (1,0 mg –
2,5 mg, três vezes por dia) comparado à sildenafila apenas. Em uma extensão de longo
prazo (não-controlada), o uso concomitante de sildenafila e riociguate resultou em uma
elevada taxa de descontinuação, predominantemente devido a hipotensão. Não houve
evidência de efeito clínico favorável desta combinação na população estudada.
A coadministração de riociguate com inibidores de PDE-5 (como sildenafila, tadalafila,
vardenafila) é contraindicada (veja item “Contraindicações”).
- Varfarina/ Femprocumona
O tratamento concomitante de riociguate e varfarina não alterou o tempo de protrombina
induzido pelo anticoagulante. Também não se espera que haja alteração no tempo de
protrombina com o uso concomitante de riociguate com outros derivados cumarínicos
(por exemplo, femprocumona).
Demonstrou-se falta de interação farmacocinética in vivo entre riociguate e o substrato do
CYP2C9 varfarina.
- Ácido acetilsalicílico
O riociguate não potencializa o tempo de sangramento causado pelo ácido acetilsalicílico
nem afeta a agregação plaquetária em humanos.
Alimentos e produtos lácteos
Não foi observada interação clinicamente relevante com alimentos (veja item
“Características farmacológicas – Propriedades farmacocinéticas”).
* Informações adicionais para populações especiais
Em fumantes a exposição ao riociguate é reduzida em 50-60% (veja item “Características
farmacológicas – Propriedades farmacocinéticas”). Portanto, os pacientes são
aconselhados a pararem de fumar (veja item “Posologia e modo de usar”).
7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Adempas® (riociguate) deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).
Este medicamento tem validade de 36 meses a partir da data de sua fabricação.
“Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.”
“Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem
original.”
Adempas® (riociguate) 0,5 mg é um comprimido revestido, redondo, biconvexo, branco,
marcado de um lado com a cruz Bayer e do outro com “R” e “0.5”.
Adempas® (riociguate) 1,0 mg é um comprimido revestido, redondo, biconvexo, amarelo
pálido, marcado de um lado com a cruz Bayer e do outro com “R” e “1”.
Adempas® (riociguate) 1,5 mg é um comprimido revestido, redondo, biconvexo, amarelo
alaranjado, marcado de um lado com a cruz Bayer e do outro com “R” e “1.5”.
Adempas® (riociguate) 2,0 mg é um comprimido revestido, redondo, biconvexo, laranja pálido,
marcado de um lado com a cruz Bayer e do outro com “R” e “2”.
Adempas® (riociguate) 2,5 mg é um comprimido revestido, redondo, biconvexo, laranja
avermelhado, marcado de um lado com a cruz Bayer e do outro com “R” e “2.5”.
“Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.”
“Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.”
8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
* Método de administração
Uso oral
* Dose
O tratamento deve apenas ser iniciado e monitorado por um médico/professional de saúde com
experiência no tratamento de HPTEC.
- Adultos
Tratamento inicial
A dose inicial recomendada é 1,0 mg, três vezes ao dia por 2 semanas. Os comprimidos devem
ser tomados três vezes ao dia, cerca de 6 a 8 horas, com ou sem alimentos.
A dose deve ser aumentada em intervalos de 2 semanas em 0,5 mg até no máximo 2,5 mg, três
vezes ao dia, caso a pressão sanguínea sistólica seja ≥ 95 mmHg e o paciente não tenha sinais
ou sintomas de hipotensão. Se a pressão sanguínea sistólica cair abaixo de 95 mmHg a dose
deve ser mantida, desde que o paciente não apresente quaisquer sinais ou sintomas de
hipotensão.
Se, a qualquer momento, durante a fase de titulação, a pressão sanguínea sistólica diminuir
abaixo de 95 mmHg, e o paciente mostrar sinais ou sintomas de hipotensão, a dose atual deve
ser reduzida em 0,5 mg, três vezes ao dia.
Dose de manutenção
A dose individual estabelecida deve ser mantida a menos que ocorram sinais e sintomas de
hipotensão. A dose diária total máxima de Adempas® (riociguate) é 7,5 mg. Se a dose for
esquecida, o tratamento deve ser continuado com a próxima dose conforme planejado.
Se não for tolerada, a redução da dose pode ser considerada a qualquer momento.
Descontinuação do tratamento
Caso o tratamento seja interrompido por 3 dias ou mais, reiniciar o tratamento com 1 mg, três
vezes ao dia por 2 semanas, e continuar o tratamento com o regime de titulação de dose descrito
acima.
Informações adicionais para populações especiais
A titulação individual da dose no início do tratamento permite ajustar a dose para as
necessidades do paciente.
- Pacientes pediátricos
A segurança e eficácia de Adempas® (riociguate) não foi avaliada em pacientes abaixo de 18
anos. Não há dados disponíveis. Portanto, não é recomendado o uso de Adempas® (riociguate)
em pacientes pediátricos.
- Pacientes geriátricos
Em idosos (≥ 65 anos) deve-se ter cuidado especial durante a titulação da dose individual (veja
item “Características farmacológicas – Propriedades farmacocinéticas”).
- Pacientes com disfunção hepática
Pacientes com disfunção hepática leve (Child Pugh A) têm concentrações plasmáticas similares
de riociguate quando comparados a controles sadios.
Pacientes com disfunção hepática moderada (Child Pugh B) mostraram uma maior exposição ao
Adempas® (riociguate) (veja item “Características farmacológicas – Propriedades
farmacocinéticas”). Deve-se ter cuidado especial durante a titulação da dose individual.
Pacientes com disfunção hepática grave (Child Pugh C) não foram estudados e, portanto, não é
recomendado o uso de Adempas® (riociguate) nesses pacientes (veja item “Advertências e
precauções”).
- Pacientes com disfunção renal
Pacientes com disfunção renal leve, moderada ou grave (depuração / clearance de creatinina
80-15 mL/min) mostraram uma maior exposição ao Adempas® (riociguate) (veja item
“Características farmacológicas – Propriedades farmacocinéticas”). Deve-se ter cuidado
especial durante a titulação da dose individual.
Pacientes com depuração / clearance de creatinina < 15 mL/min ou em diálise não foram
estudados e, portanto, não é recomendado o uso de Adempas® (riociguate) nesses pacientes
(veja item “Advertências e precauções”).
- Fumantes
Os fumantes devem ser aconselhados a parar de fumar. As concentrações plasmáticas de
riociguate em fumantes são reduzidas quando comparadas aos não-fumantes. O ajuste de dose
do riociguate pode ser necessário nos pacientes que pararam ou começaram a fumar durante o
tratamento (veja item “Interações medicamentosas”).
"Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado."
9. REAÇÕES ADVERSAS
* Resumo do perfil de segurança
A segurança de Adempas® (riociguate) foi avaliada em estudos Fase III em mais de 650
pacientes com HPTEC ou HAP recebendo pelo menos uma dose de riociguate (veja item
“Propriedades Farmacodinâmicas”).
O perfil de segurança de Adempas® (riociguate) em ambas as populações parece ser
similar, portanto as reações adversas identificadas nos estudos clínicos placebocontrolados
de 12 e 16 semanas estão presentes em frequências agrupadas na tabela
listada abaixo (veja Tabela 1).
A maioria das reações adversas é causada pelo relaxamento das células do músculo liso na
vasculatura ou trato gastrintestinal.
As reações adversas mais comumente relatadas, ocorrendo em > 10% dos pacientes em
tratamento com Adempas® (riociguate) (até 2,5 mg três vezes ao dia) foram cefaleia,
tontura, dispepsia, edema periférico, náusea, diarreia e vômito.
A observação adicional nos estudos de extensão não controlados de longo prazo foi similar
àquela observada nos estudos fase III placebo-controlados.
Em pacientes com HPTEC e HAP tratados com Adempas® (riociguate) foram observadas
hemoptises graves e hemorragia pulmonar, incluindo casos fatais (veja item “Advertências
e precauções”).
As taxas globais de descontinuação devido a eventos adversos (EA) nos estudos clínicos
pivotais placebo-controlados foram baixas em todos os braços do tratamento (Dados
agrupados: 2,9% para Adempas® (riociguate) e 5,1% para placebo).
* Lista tabulada das reações adversas
As reações adversas observadas com Adempas® (riociguate) estão apresentadas na tabela
abaixo.
Elas estão classificadas de acordo com a Classificação de Sistema Corpóreo (MedDRA,
versão 15.0). É usado o termo MedDRA mais apropriado para descrever uma certa reação
e seus sinônimos e condições relacionas.
As reações adversas dos estudos clínicos estão classificadas de acordo com suas
frequências. As frequências são definidas de acordo com a seguinte convenção:
- reação muito comum: > 1/10;
- reação comum: > 1/100 a < 1/10;
- reação incomum: > 1/1.000 a < 1/100;
- reação rara: > 1/10.000 a < 1/1.000;
- reação muito rara: < 1/10.000.
Tabela 1: Todas as reações adversas advindas do tratamento relatadas em pacientes nos
estudos fase III (dados agrupados do CHEST 1 e PATENT 1)
*hemorragia pulmonar fatal foi relatada nos estudos de extensão não-controlados de longa
duração
“Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado
eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem
ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos
adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em
www.anvisa.gov.br, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.”
10. SUPERDOSE
Foi relatada superdose inadvertida com uma dose total diária de 9-25 mg de riociguate entre os
dia 2-32.
As reações adversas foram similares àquelas observadas com doses mais baixas (veja item
“Reações adversas”).
Não há antídoto específico disponível.
Em caso de superdose, devem ser adotadas medidas de suporte padrão conforme requerido.
Em caso de hipotensão pronunciada, é necessário um suporte cardiovascular ativo.
Com base na alta ligação do riociguate às proteínas plasmáticas não se espera que este seja
dialisável.
“Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.”
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