SPRYCEL
dasatinibe
APRESENTAÇÃO
SPRYCEL é apresentado na forma farmacêutica de comprimidos revestidos, nas concentrações de 20
mg e 50 mg, em embalagens contendo 60 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido de SPRYCEL contém 20 mg ou 50 mg de dasatinibe e os seguintes ingredientes
inativos: lactose monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, hidroxipropilcelulose e
estearato de magnésio. O comprimido é revestido por hipromelose, dióxido de titânio e
polietilenoglicol.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
1. INDICAÇÕES
SPRYCEL (dasatinibe) é indicado para o tratamento de adultos com leucemia mieloide crônica1
(LMC) nas fases crônica, acelerada ou blástica mieloide /linfoide com resistência ou intolerância à terapia
anterior incluindo imatinibe.
SPRYCEL também é indicado para o tratamento de adultos com leucemia linfoblástica aguda2
cromossomo Philadelphia-positivo (LLA Ph+) com resistência ou intolerância à terapia anterior.
1 CID C92.1 – Leucemia mieloide crônica
2 CID C91.0 – Leucemia linfoblástica aguda
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
A eficácia e a segurança do SPRYCEL foram investigadas em pacientes adultos com LMC ou LLA
Ph+, resistentes ou intolerantes ao imatinibe: 1158 pacientes tinham LMC na fase crônica, 858
pacientes tinham LMC na fase acelerada, fase mieloide blástica, ou fase linfoide blástica, e 130
pacientes tinham LLA Ph+. Num estudo clínico de LMC na fase crônica, a resistência ao imatinibe
incluiu falha ao atingir a resposta hematológica completa (RHC; depois de 3 meses), resposta
citogenética maior (RCyMa; depois de 6 meses), ou resposta citogenética completa (RCyC; depois de
12 meses); ou perda de uma resposta molecular prévia (com aumento concomitante ≥ 10% em
metáfases de Ph+), resposta citogenética, ou resposta hematológica. A intolerância ao imatinibe
incluiu a incapacidade para tolerar 400 mg ou mais de imatinibe por dia ou a descontinuação do
imatinibe devido à toxicidade.
Os resultados descritos abaixo são baseados em um mínimo de 2 anos de acompanhamento após o
início do tratamento com SPRYCEL em pacientes com uma média de tempo desde o início do
diagnóstico de aproximadamente 5 anos. Em todos os estudos, 48% dos paciente eram mulheres,
81% eram brancos, 15% negros ou asiáticos, 25% tinham 65 anos de idade ou mais, e 5% tinham 75
anos de idade ou mais. A maioria dos pacientes possuía um longo histórico da doença com
tratamentos anteriores extensos, incluindo imatinibe, quimioterapia citotóxica, interferon, e transplante
de medula óssea. Em geral, 80% dos pacientes eram resistentes ao imatinibe e 20% eram
intolerantes ao imatinibe. A dose máxima de imatinibe havia sido de 400-600 mg/dia em
aproximadamente 60% dos pacientes e >600 mg/dia em 40% dos pacientes.
O objetivo principal de eficácia na fase crônica da LMC foi a resposta citogenética maior (RCyMa),
definida como eliminação (resposta citogenética completa, RCyC) ou diminuição substancial (de pelo
menos 65%, resposta citogenética parcial) das células hematopoiéticas Ph+. O objetivo principal de
eficácia na fase acelerada, fase mieloide blástica, fase linfoide blástica da LMC, e na LLA Ph+ foi a
resposta hematológica maior (RHMa), definida como uma resposta hematológica completa (RHC), ou
como nenhuma evidência de leucemia (NEL).
LMC fase crônica
- Estudo de otimização da dose: Um estudo randomizado, aberto, foi conduzido em pacientes com
LMC em fase crônica para avaliar a eficácia de SPRYCEL administrado uma vez ao dia comparado
com SPRYCEL administrado duas vezes ao dia. Pacientes com doenças cardíacas significantes
incluindo o infarto do miocárdio em 6 meses, insuficiência cardíaca congestiva em 3 meses, arritmias
significantes ou prolongamento QTc foram excluídos do estudo. O objetivo principal de eficácia foi
resposta citogenética maior (RCyMa) em pacientes com LMC resistentes ao imatinibe. Um total de
670 pacientes, dos quais 497 eram resistentes ao imatinibe, foram randomizados nos seguintes
grupos: 100 mg uma vez ao dia,140 mg uma vez ao dia, 50 mg duas vezes ao dia ou 70 mg de
SPRYCEL duas vezes ao dia. A média da duração do tratamento foi de 22 meses.
Foi atingida uma eficácia em todos os grupos tratados com SPRYCEL uma vez ao dia demonstrando
eficácia comparável (não inferioridade) ao tratamento com SPRYCEL duas vezes ao dia para o
objetivo principal de eficácia (diferença da RCyMa 1,9%; 95% de intervalo de confiança [- 6,8% -
10,6%].)
Resultados de Eficácia para pacientes com LMC na fase crônica que receberam a dose inicial
recomendada de 100 mg uma vez ao dia estão demonstrados na Tabela 1. Resultados de eficácia
adicionais nesta população de pacientes estão descritos após a tabela. Resultados para todos os
pacientes com LMC na fase crônica, independente da dosagem (dose inicial de 100 mg uma vez ao
dia, 140 mg uma vez ao dia, 50 mg duas vezes ao dia, ou 70 mg duas vezes ao dia), foram
consistentes com aqueles para pacientes tratados com 100 mg uma vez ao dia.
No grupo da dose de SPRYCEL de 100 mg uma vez ao dia, a média do tempo para RCyMa foi de 2,9
meses (95% IC: [2,8-3,0]). Baseado nas estimativas de Kaplan-Meier, 93% (95% IC: [88%-98%]) dos
pacientes que tenham atingido uma RCyMa mantiveram esta resposta por 18 meses. A faixa estimada
de sobrevida livre de progressão e sobrevida global em todos os pacientes tratados com 100 mg uma
vez ao dia foi de 80% (95% IC: [73%-87%]) e 91% (95% IC: [86%-96%]), respectivamente, em 2 anos.
LMC fase avançada e LLA Ph+
- Estudo de otimização da dose: Um estudo randomizado, aberto, foi conduzido em pacientes com
LMC em fase avançada (LMC na fase acelerada, LMC na fase mieloide blástica, ou LMC na fase
linfoide blástica) para avaliar a eficácia e segurança de SPRYCEL administrado uma vez ao dia
comparado com SPRYCEL administrado duas vezes ao dia. O objetivo principal de eficácia foi
resposta hematológica maior (RHMa). Um total de 611 pacientes foram randomizados nos grupos de
140 mg de SPRYCEL uma vez ao dia e de 70 mg de SPRYCEL duas vezes ao dia. A média da
duração do tratamento foi de aproximadamente 6 meses para os dois grupos de tratamento. O grupo
tratado com SPRYCEL uma vez ao dia demonstrou eficácia comparável (não inferioridade) ao
tratamento com SPRYCEL duas vezes ao dia para o objetivo principal de eficácia.
A segurança e eficácia de SPRYCEL também foram investigadas em pacientes com LLA Ph+ num
estudo randomizado (dose de início de 140mg uma vez ao dia ou 70mg duas vezes ao dia) e num
estudo de braço único (dose de início de 70mg duas vezes ao dia). O objetivo principal de eficácia foi
a resposta hematológica maior (RHMa). Um total de 130 pacientes foram envolvidos nestes estudos.
A média da duração da terapia foi de 3 meses.
As taxas de resposta estão apresentadas na Tabela 2.
No grupo tratado com SPRYCEL 140 mg uma vez ao dia, a média do tempo para a RHMa foi de 1,9
meses para pacientes com LMC na fase acelerada, 1,9 meses para pacientes com LMC na fase
mieloide blástica, e 1,8 meses para pacientes com LMC na fase linfoide blástica.
Nos pacientes com LMC na fase mieloide blástica, a média da duração da RHMa foi de 8 meses e 9
meses para o grupo recebendo 140 mg uma vez ao dia e o grupo recebendo 70 mg duas vezes ao
dia, respectivamente. Nos pacientes com LMC na fase linfoide blástica, a média da duração da RHMa
foi de 5 meses e 8 meses para o grupo recebendo 140 mg uma vez ao dia e o grupo recebendo 70
mg duas vezes ao dia, respectivamente. Nos pacientes com LLA Ph+ que foram tratados com
SPRYCEL 140 mg uma vez ao dia, a média da duração da RHMa foi de 4,6 meses. As médias de
sobrevida livre de progressão para pacientes com LLA Ph+ tratados com SPRYCEL 140 mg uma vez
ao dia e 70 mg duas vezes ao dia foram 4,0 meses e 3,5 meses, respectivamente.
3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
SPRYCEL (dasatinibe) é inibidor de quinase. O nome químico do dasatinibe é N-(2-cloro-6-metilfenil)-
2-[[6-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolecarboxamida, monoidratado. A
fórmula molecular é C22H26ClN7O2S • H2O, o que corresponde a um peso de 506,02 (monoidratado). A
base anidra livre possui um peso molecular de 488,01.
O dasatinibe é um pó branco a quase branco. O fármaco é insolúvel em água e levemente solúvel em
etanol e metanol.
Mecanismo de Ação
O dasatinibe, em concentrações nanomolares, inibe as seguintes quinases: BCR-ABL, família SRC
(SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2, e PDGFRβ. Com base em estudos modelo, o dasatinibe
previsivelmente liga-se a conformações múltiplas da quinase ABL.
In vitro, o dasatinibe é ativo em linhagens celulares leucêmicas representando variações da doença
sensível e resistente ao mesilato de imatinibe. O dasatinibe inibiu o crescimento de linhagens
celulares de Leucemia Mieloide Crônica (LMC) e Leucemia Linfoblástica Aguda Cromossomo
Philadelphia-positivo (LLA Ph+) com superexpressão de BCR-ABL. Sob as condições dos ensaios, o
dasatinibe foi capaz de superar a resistência ao imatinibe resultante das mutações no domínio da
quinase do BCR-ABL, ativação das etapas de sinalização alternativas envolvendo as quinases da
família SRC (LYN, HCK) e a superexpressão do gene de resistência a múltiplos medicamentos.
Farmacocinética
- Absorção
As concentrações plasmáticas máximas (Cmax) de dasatinibe são observadas entre 0,5 e 6 horas
(Tmax), após a administração oral. O dasatinibe exibe aumentos na AUC proporcionais à dose e
características de eliminação lineares na faixa de dose de 15 mg a 240 mg/dia. A média da meia-vida
terminal geral do dasatinibe é de 3 a 5 horas.
Dados de um estudo realizado com 54 indivíduos sadios que receberam uma dose única de 100 mg
de dasatinibe 30 minutos após o consumo de uma refeição rica em gorduras indicaram um aumento
de 14% na AUC média do dasatinibe. Os efeitos dos alimentos não foram clinicamente relevantes.
- Distribuição
Nos pacientes, o SPRYCEL apresenta um volume aparente de distribuição de 2505 L, sugerindo que
a droga é extensamente distribuída para o espaço extravascular. A ligação do dasatinibe e o seu
metabólito ativo às proteínas plasmáticas humanas in vitro foi aproximadamente 96% e 93%,
respectivamente, sem dependência da concentração no intervalo de 100 – 500 ng/ mL.
- Metabolismo
O dasatinibe é extensamente metabolizado em humanos, principalmente pela enzima 3A4 do
citocromo P450. CYP3A4 é a principal enzima responsável pela formação do metabólito ativo. As
enzimas mono-oxigenase 3 flavina (FMO-3) e a difosfato uridina glucuronosiltransferase (UGT)
também estão envolvidas na formação dos metabólitos do dasatinibe.
A exposição do metabólito ativo, a qual é equipotente ao dasatinibe, representa aproximadamente 5%
da AUC do dasatinibe. Isso indica que o metabólito ativo do dasatinibe dificilmente terá alguma função
importante na farmacologia observada da droga. O dasatinibe apresenta diversos outros metabólitos
oxidativos inativos.
O dasatinibe é um fraco inibidor da CYP3A4 dependente do tempo. Em concentrações clinicamente
relevantes, dasatinibe não inibe CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, ou 2E1. O dasatinibe não
é um indutor das enzimas CYP humanas.
- Eliminação
A eliminação dá-se principalmente pelas fezes. Após uma dose oral única de dasatinibe marcado com
[14C], aproximadamente 4% e 85% da radioatividade administrada foi recuperada na urina e nas fezes,
respectivamente, dentro de 10 dias. O dasatinibe inalterado contabilizou 0,1% e 19% da dose
administrada na urina e fezes, respectivamente, sendo que o restante da dose corresponde aos
metabólitos.
- Efeitos da idade e gênero
Análises farmacocinéticas dos dados demográficos indicam que não há efeitos clinicamente
relevantes sobre a idade e sexo da farmacocinética do dasatinibe.
A farmacocinética do SPRYCEL não foi avaliada em pacientes pediátricos.
- Insuficiência Hepática
Doses de 50 mg e 20 mg de dasatinibe foram avaliadas em oito pacientes com insuficiência hepática
moderada (Child-Pugh Classe B) e sete pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh
Classe C), respectivamente. Controles combinados com função hepática normal (n=15) também
foram avaliados e receberam uma dose de 70 mg de dasatinibe. Comparados a sujeitos com função
hepática normal, pacientes com insuficiência hepática moderada tiveram decréscimos na Cmax de
normalização da dose e AUC de 47% e 8%, respectivamente. Pacientes com insuficiência hepática
grave tiveram um decréscimo de 43% na Cmax de normalização da dose e de 28% na AUC
comparado aos controles normais.
Estas diferenças na Cmax e AUC não são clinicamente relevantes. O ajuste de dose não é necessário
em pacientes com insuficiência hepática.
4. CONTRAINDICAÇÕES
SPRYCEL é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao dasatinibe ou a qualquer outro
componente da formulação.
5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Gerais
- Mielossupressão
O tratamento com SPRYCEL está associado com trombocitopenia, neutropenia e anemia graves
(graus 3 e 4). Suas ocorrências são mais frequentes em pacientes com LMC de fase avançada ou
LLA Ph+ do que em LMC de fase crônica. Hemogramas completos devem ser realizados
semanalmente durante os primeiros 2 meses e depois mensalmente, ou quando indicado
clinicamente. A mielossupressão foi geralmente reversível e tratada suspendendo-se
temporariamente o SPRYCEL ou reduzindo-se a dose (vide 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR e 9.
REAÇÕES ADVERSAS). Em estudo para otimização da dose em pacientes com LMC na fase
crônica, mielossupressão grau 3 ou 4 foi relatada com menor frequência em pacientes tratados com
100 mg uma vez ao dia do que em pacientes tratados com outros regimes de dose.
- Eventos Relacionados com Sangramento
Além de causar trombocitopenia em humanos, o dasatinibe causou disfunção plaquetária in vitro. Em
todos os estudos clínicos, hemorragias graves do SNC (sistema nervoso central), incluindo casos
fatais, ocorreram em 1% dos pacientes tomando SPRYCEL. Hemorragia gastrintestinal grave ocorreu
em 4% dos pacientes e geralmente exigiu interrupções do tratamento e transfusões. Outros casos de
hemorragia grave ocorreram em 2% dos pacientes. A maioria dos eventos relacionados com
sangramento foi tipicamente associada com trombocitopenia grave.
Os pacientes tomando medicamentos que inibem a função plaquetária ou anticoagulantes foram
excluídos da participação em estudos clínicos iniciais com SPRYCEL. Em estudos posteriores, o uso
de anticoagulantes, aspirina, e antiinflamatórios não esteroidais (AINEs) foi permitido
concomitantemente com SPRYCEL se a contagem de plaquetas fosse >50000-75000. Deve-se ter
cautela se os pacientes necessitarem tomar medicamentos que inibem a função plaquetária ou
anticoagulantes.
- Retenção de Líquidos
SPRYCEL está associado com a retenção de líquidos. Em todos os estudos clínicos, retenção de
líquidos grave foi relatada em 10% dos pacientes, incluindo derrame pleural e derrame do pericárdio
relatados em 7% e 1% dos pacientes, respectivamente. Ascite grave e edema generalizado foram
relatados em <1% dos pacientes. Edema pulmonar grave foi relatado em 1% dos pacientes. Os
pacientes que desenvolverem sintomas sugestivos de derrame pleural como dispneia ou tosse seca
devem ser avaliados por radiografia de tórax. Derrame pleural grave pode necessitar toracentese e
terapia com oxigênio. Eventos de retenção de líquidos foram tipicamente tratados com medidas de
suporte, incluindo diuréticos ou administrações de esteróides por períodos curtos.
Em estudos para otimização da dose, eventos de retenção de líquido foram menos frequentemente
relatados com regime de 1 vez ao dia do que com outros regimes de dose.
- Prolongamento do QT
Dados in vitro sugerem que o dasatinibe tem potencial para prolongar a repolarização ventricular
cardíaca (intervalo QT). Em 865 pacientes com leucemia de 5 estudos clínicos de braço único, as
alterações médias em QTcF da linha de base foram de 4–6 mseg, os intervalos de confiança
(ICs)superiores a 95% para todas as alterações médias da linha de base foram <7 mseg. Dos 2182
pacientes tratados com SPRYCEL em estudos clínicos, 14 (<1%) pacientes apresentaram
prolongamento do QTc relatado como reação adversa. Vinte e um pacientes (1%) apresentaram um
QTcF > 500 mseg.
SPRYCEL deve ser administrado com cuidado em pacientes que apresentam ou que podem
apresentar prolongamento do QTc. Estes incluem pacientes com hipocalemia ou hipomagnesemia,
pacientes com síndrome congênita de QT longo, pacientes tomando medicamentos antiarrítimicos ou
outros medicamentos que possam levar ao prolongamento do QT e terapia cumulativa com altas
doses de antraciclina. Hipocalemia ou hipomagnesemia devem ser corrigidas anteriormente à administração
de SPRYCEL.
- Lactose
O SPRYCEL contém 135 mg de lactose monoidratada em uma dose de 100 mg ao dia e 189 mg de
lactose em uma dose de 140 mg ao dia.
Uso Pediátrico
A segurança e eficácia do SPRYCEL em pacientes com menos de 18 anos de idade não foram
estabelecidas.
Uso Geriátrico
Dos 2182 pacientes nos estudos clínicos de SPRYCEL, 547 (25%) tinham 65 anos de idade ou mais e
105 (5%) tinham 75 anos ou mais. Nenhuma diferença na eficácia foi observada entre a população de
pacientes mais velhos e mais jovens. Enquanto o perfil de segurança de SPRYCEL na população
geriátrica foi similar à população mais jovem, pacientes com mais de 65 anos de idade foram mais
propensos a apresentar eventos de retenção de líquidos e dispneia, e devem ser cuidadosamente
monitorados.
Insuficiência hepática
O efeito da insuficiência hepática na farmacocinética do dasatinibe foi avaliado em voluntários
saudáveis com função normal do fígado e pacientes com moderada (Child-Pugh Classe B) e grave
(Child-Pugh Classe C) insuficiência hepática. Comparado aos voluntários saudáveis com função
hepática normal, os parâmetros farmacocinéticos de normalização da dose foram diminuídos nos
pacientes com insuficiência hepática.
Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência hepática (vide 3.
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Farmacocinética). Recomenda-se cuidado ao
administrar SPRYCEL a pacientes com insuficiência hepática.
Insuficiência Renal
No momento não existem estudos clínicos com SPRYCEL em pacientes com insuficiência renal.
Menos de 4% do dasatinibe e seus metabólitos são excretados pelos rins.
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da Fertilidade
- Carcinogênese
Estudos de carcinogênese não foram realizados com o dasatinibe.
- Mutagênese
O dasatinibe foi clastogênico quando testado in vitro em células de ovário de hamster chinês, com ou
sem ativação metabólica. O dasatinibe não foi mutagênico quando testado em um ensaio de células
bacterianas in vitro (teste de Ames) e não foi genotóxico em um estudo em células de micronúcleo de
ratos in vivo.
- Comprometimento da Fertilidade
Os efeitos do dasatinibe na fertilidade de homens e mulheres não foram estudados. Entretanto, os
resultados de estudos de toxicidade de doses repetidas em múltiplas espécies indicaram o potencial
do dasatinibe sobre o comprometimento da fertilidade e função reprodutiva. Efeitos evidentes em
animais machos incluem tamanho e secreção das vesículas seminais reduzidos, e próstata, vesícula
seminal e testículos imaturos. A administração do dasatinibe resultou em inflamação e mineralização
uterina em macacas, e ovários císticos e hipertrofia ovariana em roedoras.
Homens e mulheres com vida sexual ativa devem usar meios de contracepção adequados durante a
terapia com SPRYCEL.
Gravidez
O dasatinibe pode causar danos ao feto quando administrado a mulheres grávidas. Não há estudos
adequados e bem controlados do uso de SPRYCEL em mulheres grávidas. Mulheres com potencial
de engravidar devem ser advertidas dos potenciais riscos ao feto e a evitar engravidar. Se o
SPRYCEL for usado durante a gestação ou caso a paciente engravide durante a terapia com
SPRYCEL, a paciente deve ser informada sobre o risco potencial ao feto.
Em estudos pré-clínicos, em concentrações plasmáticas abaixo daquelas observadas em humanos
recebendo doses terapêuticas de dasatinibe, foi observada toxicidade embrio-fetal em ratos e
coelhos. Morte dos fetos foi observada em ratos. Em ratos e coelhos, as doses mais baixas testadas
de dasatinibe (ratos: 2,5 mg/Kg/dia [15 mg/m2/dia] e coelhos: 0,5 mg/Kg/dia [6 mg/m2/dia]) resultaram
em toxicidade embrio-fetal. Essas doses produziram AUCs maternais de 105 ng.h/mL (0,3 vezes a
AUC humana em mulheres na dose de 70 mg duas vezes ao dia) e 44 ng.h/mL (0,1 vezes a AUC
humana) em ratas e coelhas, respectivamente. Toxicidade embrio-fetal incluiu más-formações
esqueléticas em múltiplos locais (escápula, úmero, fêmur, rádio, costelas, clavícula), ossificação
reduzida (esterno; vértebras torácicas, lombar e sacral; falanges das patas dianteiras, pélvis e osso
hióide), edema e micro-hepatia.
Categoria D
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Lactação
Não se sabe se o SPRYCEL é excretado no leite humano. Dado que muitas drogas são excretadas no
leite humano e dado o potencial de reações adversas sérias de SPRYCEL em lactentes, deve-se
decidir em descontinuar a amamentação ou descontinuar a droga, levando em consideração a
importância da droga para a mãe. Mulheres que estão tomando SPRYCEL não devem amamentar.
6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Drogas que podem aumentar a concentração plasmática do dasatinibe
- Inibidores da CYP3A4
O dasatinibe é um substrato da CYP3A4. Em um estudo com 18 pacientes com tumores sólidos, 20
mg de dasatinibe administrado uma vez ao dia, juntamente com 200 mg de cetoconazol duas vezes
ao dia aumentaram a Cmax e AUC do dasatinibe em quatro e cinco vezes, respectivamente. O uso
concomitante de SPRYCEL e drogas que inibem a CYP3A4 (exemplo: cetoconazol, itraconazol,
eritromicina, claritromicina, ritonavir, atazanavir, indinavir, nelfinavir, nefazodona, saquinavir,
telitromicina e voriconazol) podem aumentar a exposição ao dasatinibe e devem ser evitadas. A
escolha de medicação concomitante alternativa com mínimo ou nenhum potencial para inibição
enzimática é recomendada. Em pacientes recebendo SPRYCEL, o cuidadoso monitoramento para
toxicidade e a redução da dose devem ser considerados se a administração sistêmica de um potente
inibidor da CYP3A4 não puder ser evitada. (vide 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR - Modificação
de Dose).
Drogas que podem diminuir a concentração plasmática do dasatinibe
- Indutores da CYP3A4
Quando uma dose matinal de SPRYCEL foi administrada após 8 dias de administração contínua pela
noite de 600mg de rifampicina, um potente indutor da CYP3A4, o Cmax médio e AUC de dasatinibe
diminuíram em 81% e 82%, respectivamente. Agentes alternativos com nenhum ou mínimo potencial
de indução da enzima devem ser considerados. Se SPRYCEL deve ser administrado com um indutor
de CYP3A4 (ex. dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampina, rifabutina, fenobarbital), um
aumento de dose de SPRYCEL deve ser considerado. (vide 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR -
Modificação de Dose). Não é recomendado o uso de potentes indutores da CYP3A4
concomitantemente com SPRYCEL.
- Antiácidos
Dados pré-clínicos demonstraram que a solubilidade do dasatinibe é dependente do pH. Em um
estudo com 24 indivíduos saudáveis, a administração de 30 mL de hidróxido de alumínio/ hidróxido de
magnésio 2 horas antes de uma dose única de 50mg de SPRYCEL não foi associada com mudanças
relevantes na AUC de dasatinibe; entretanto, o Cmax de dasatinibe aumentou 26%. Quando 30 mL de
hidróxido de alumínio/ hidróxido de magnésio foi administrado aos mesmos indivíduos
concomitantemente com uma dose de 50mg de SPRYCEL, uma redução de 55% na AUC de
dasatinibe e uma redução de 58% no Cmax foram observada. Administração simultânea de SPRYCEL
com antiácidos deve ser evitada. Se uma terapia antiácida for necessária, o antiácido deve ser
administrado pelo menos 2 horas antes ou 2 horas depois da dose de SPRYCEL.
- Antagonistas de H2/ inibidores da bomba de prótons
Supressão da secreção gástrica por antagonistas de H2 ou inibidores de bomba de prótons (ex:
famotidina e omeprazol), por longos períodos, poderá reduzir a exposição do dasatinibe. Em um
estudo com 24 indivíduos saudáveis, administração de uma dose única de 50 mg de SPRYCEL 10
horas após famotidina reduziu a AUC e o Cmax de dasatinibe em 61% e 63%, respectivamente. O
uso concomitante de antagonistas de H2 ou inibidores da bomba de prótons com SPRYCEL não é
recomendado. O uso de antiácidos deve ser considerado no lugar de antagonistas de H2 ou inibidores
da bomba de prótons em pacientes recebendo SPRYCEL.
Drogas que podem ter suas concentrações plasmáticas alteradas pelo dasatinibe
- Substratos da CYP3A4
Dados de um estudo de dose única realizado com 54 indivíduos sadios indicam que a Cmax média e
AUC da sinvastatina, um substrato da CYP3A4, foram aumentadas em 37% e 20%, respectivamente,
quando a sinvastatina foi administrada em combinação com uma dose única de 100 mg de SPRYCEL.
Desta maneira, substratos da CYP3A4 conhecidos por ter baixo índice terapêutico como, alfentanil,
astemizil, terfenadina, cisaprida, ciclosporina, fentanil, pimozida, quinidina, sirolimus, tacrolimus e
alcalóides de ergot (ergotamina, diidroergotamina) devem ser administrados com cautela em
pacientes recebendo SPRYCEL.
Interações Medicamento-Alimento
Suco de toranja (grapefruit) pode aumentar a concentração plasmática de dasatinibe e deve ser
evitado.
A Erva de São João pode diminuir as concentrações plasmáticas de dasatinibe de maneira
imprevisível e deve ser evitada.
7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
SPRYCEL (dasatinibe) comprimidos deve ser armazenado em temperatura ambiente, entre 15°C e
30°C. SPRYCEL (dasatinibe) comprimidos possui prazo de validade de 24 meses à partir da data de
fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas e organolépticas
Comprimidos de 20 mg: comprimidos revestidos de coloração branca a quase branca, biconvexos,
redondos com “BMS” impresso em um lado e “527” no outro lado.
Comprimidos de 50 mg: comprimidos revestidos de coloração branca a quase branca, biconvexos,
ovais com “BMS” impresso em um lado e “528” no outro lado.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
A dose inicial recomendada de SPRYCEL para Leucemia Mieloide Crônica (LMC) na fase crônica é
100 mg administrada oralmente uma vez ao dia. A dose inicial recomendada de SPRYCEL para
Leucemia Mieloide Crônica (LMC) na fase acelerada, blástica mieloide /linfoide, ou para Leucemia
Linfoblástica Aguda Cromossomo Philadelphia-positivo (LLA Ph+) é de 140 mg administrada
oralmente uma vez ao dia. Os comprimidos não devem ser esmagados ou cortados. Eles devem ser
ingeridos inteiros. SPRYCEL pode ser administrado junto ou não com a alimentação, pela manhã ou à
noite.
Em estudos clínicos, o tratamento com SPRYCEL foi continuado até a progressão da doença ou até que
o paciente não tolerasse mais o medicamento. O efeito da suspensão do tratamento após atingir-se uma
resposta citogenética completa (RCyC) não foi investigado.
Modificação da dose
O aumento ou redução da dose é recomendado baseado na resposta e tolerabilidade individual do
paciente.
- Concomitantemente com fortes indutores da CYP3A4
O uso concomitante de um forte indutor da CYP3A4 pode diminuir as concentrações plasmáticas de
dasatinibe e deve ser evitado (ex. dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampina, rifabutina,
fenobarbital). Erva de São João pode diminuir as concentrações plasmáticas de dasatinibe de
maneira imprevisível e deve ser evitada. Se fortes indutores da CYP3A4 devem ser co-administrados
aos pacientes, baseado nos estudos farmacocinéticos, um aumento na dose de SPRYCEL deve ser
considerado. Se a dose de SPRYCEL for aumentada, o paciente deve ser cuidadosamente
monitorado para a toxicidade (vide 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
- Concomitantemente com fortes inibidores da CYP3A4
Inibidores da CYP3A4 (ex. cetoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona,
nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, e voriconazol) podem aumentar a concentração
plasmática de dasatinibe. Suco de toranja (grapefruit) também pode aumentar a concentração
plasmática de dasatinibe e deve ser evitado.
A escolha de medicação concomitante alternativa com mínimo ou nenhum potencial para inibição
enzimática, se possível, é recomendada. Se SPRYCEL precisar ser administrado com um inibidor
potente da CYP3A4, um decréscimo da dose deve ser considerado. Baseado em estudos
farmacocinéticos, um decréscimo para 20 mg diários deve ser considerado para pacientes tomando
100 mg por dia de SPRYCEL. Para pacientes tomando 140 mg por dia de SPRYCEL, um decréscimo
para 40 mg por dia deve ser considerado. Essas reduções na dose de SPRYCEL são previstas para
ajustar a área sob a curva (AUC) para a faixa observada sem inibidores de CYP3A4. No entanto, não
existem dados clínicos com esses ajustes de dose em pacientes recebendo fortes inibidores de
CYP3A4. Se SPRYCEL não é tolerado após a redução da dose, ou o forte inibidor de CYP3A4 deve
ser descontinuado, ou o tratamento com SPRYCEL deve ser interrompido até que o tratamento com o
inibidor seja terminado. Quando o forte inibidor é descontinuado, um período de eliminação (washout)
de aproximadamente uma semana deve ser considerado antes que a dose de SPRYCEL seja
aumentada (vide 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
Escalonamento da dose
Em estudos clínicos realizados com pacientes adultos com LMC e LLA Ph+, o escalonamento da dose
para 140 mg uma vez ao dia (LMC fase crônica) ou 180 mg uma vez ao dia (LMC fase avançada e
LLA Ph+) foi permitido para os pacientes que não atingiram uma resposta hematológica ou
citogenética na dose inicial recomendada.
Ajuste da dose para reações adversas
- Mielossupressão
Em estudos clínicos, a mielossupressão foi tratada com a interrupção da dose, redução da dose ou
suspensão da terapia em estudo. O fator de crescimento hematopoiético tem sido utilizado em
pacientes com mielossupressão resistente.
- Reações adversas não-hematológicas
Caso haja o desenvolvimento de reações adversas não-hematológicas graves com o uso do SPRYCEL, o
tratamento deve ser suspenso até a resolução ou melhora do evento. Então o tratamento pode ser
reiniciado conforme adequado em uma dose reduzida dependendo da gravidade inicial do evento.
Manuseio e Descarte
Procedimentos para o manuseio correto e descarte de medicamentos contra o câncer devem ser
considerados. Foram publicadas diversas diretrizes sobre o assunto.
SPRYCEL (dasatinibe) comprimidos consiste de um comprimido central (contendo a substância ativa),
revestido por uma camada de filme para impedir a exposição dos profissionais de saúde à substância
ativa. No entanto, se os comprimidos forem inadvertidamente amassados ou quebrados, deve-se usar
luvas descartáveis de quimioterapia. Mulheres grávidas devem evitar a exposição aos comprimidos
amassados ou quebrados.
Risco de uso por via de administração não recomendada
Não há estudos dos efeitos de SPRYCEL comprimidos administrado por vias não recomendadas.
Portanto, por segurança e para eficácia desta apresentação, a administração deve ser somente pela
via oral
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
9. REAÇÕES ADVERSAS
As seguintes reações adversas estão discutidos com mais detalhes em outros itens da bula:
• Mielossupressão (vide 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR - Ajuste da dose para reações
adversas e PRECAUÇÕES - Gerais)
• Eventos relacionados a sangramentos (ver PRECAUÇÕES – Gerais)
• Retenção de líquidos (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Gerais)
• Prolongamento do QT (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Gerais)
Porque os estudos clínicos são conduzidos sob circunstâncias de extensa variação, as taxas de
reações adversas observadas nos estudos clínicos de uma droga não podem diretamente ser
comparadas às taxas nos estudos clínicos de uma outra droga e podem não refletir as taxas
observadas na prática.
Os dados descritos a seguir demonstram a exposição do SPRYCEL em 2.182 pacientes com LMC ou
LLA Ph+ nos estudos clínicos com um mínimo de 2 anos de acompanhamento (dose inicial 100 mg
uma vez ao dia, 140 mg uma vez ao da, 50 mg duas vezes ao dia ou 70 mg duas vezes ao dia). A
média da duração do tratamento foi de 15 meses (variando de 0,03 a 36 meses).
A maioria dos pacientes tratados com SPRYCEL apresentou algum tipo de reação adversa em algum
momento. O medicamento foi suspenso em decorrência de reações adversas em 15% dos pacientes
com LMC na fase crônica, 16% em LMC na fase acelerada, 15% em LMC na fase mieloide blástica e
8% em LMC na fase linfoide blástica, e 8% em LLA Ph+. Em estudo para otimização da dose em
pacientes com LMC na fase crônica, a taxa de descontinuação devido à reação adversa foi menor em
pacientes tratados com 100 mg uma vez ao dia do que em pacientes tratados com outros regimes de
dose (10% e 16% respectivamente).
Os eventos adversos relatados mais frequentemente (relatados em ≥20 % dos pacientes) incluíram
mielossupressão, retenção de líquidos, diarreia, cefaleia, dispneia, rash cutâneo, fadiga, náusea e
hemorragia.
Os eventos adversos sérios mais frequentes incluíram derrame pleural (11%), sangramento
gastrointestinal (4%), neutropenia febril (4%), dispneia (3%), pneumonia (3%), pirexia (3%), diarreia
(3%), infecção (2%), insuficiência cardíaca congestiva/disfunção cardíaca (2%), derrame pericárdico
(1%) e hemorragia do Sistema Nervoso Central (1%).
Leucemia Mieloide Crônica
A média da duração do tratamento para pacientes com LMC na fase crônica que receberem 100mg
uma vez ao dia foi de 24 meses (faixa de 1-33 meses). A média da duração do tratamento para
pacientes com LMC na fase avançada que receberam 140 mg uma vez ao dia foi de 15 meses (faixa
0,03-36 meses) para LMC na fase acelerada, 3 meses (0,03-29 meses) para LMC na fase mieloide
blástica, e 3 meses (faixa 0,1-10 meses) para LMC na fase linfoide blástica.
Inclui disfunção ventricular, insuficiência cardíaca congestiva, cardiomiopatia,
cardiomiopatia congestiva, disfunção diastólica, decréscimo da fração de ejeção e insuficiência
ventricular.
Inclui erupção da droga, eritema, eritema multiforme, eritrose, erupção cutânea
exfoliativa, eritema generalizado, erupção cutânea genital, erupção cutânea de calor, milia,
erupção cutânea, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea folicular, erupção cutânea
generalizada, erupção cutânea macular, erupção maculopapular, erupção cutânea papular,
erupção pruriginosa, erupção cutânea pustular, esfoliação da pele, irritação da pele, urticária
vesiculosa, e erupção cutânea vesicular.
Anormalidades Laboratoriais
A mielossupressão foi comumente relatada em todas as populações de pacientes. A frequência de
neutropenia, trombocitopenia e anemia de Graus 3 ou 4 foi mais alta em pacientes com LMC na fase
avançada do que em pacientes com LMC de fase crônica (Tabela 5). Mielossupressão foi relatada em
pacientes com valores laboratoriais basais normais bem como em pacientes que já apresentavam
anormalidades laboratoriais.
Em pacientes que apresentaram mielossupressão grave, a recuperação ocorreu geralmente após
interrupção ou redução das doses, e a descontinuação permanente do tratamento ocorreu em 5% dos
pacientes (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Elevações de Graus 3 ou 4 da transaminase ou bilirrubina e hipocalcemia, hipocalemia e
hipofosfatemia graus 3 e 4 foram relatadas em pacientes em todas as fases de LMC, porém foram
relatadas com uma frequência aumentada em pacientes com LMC nas fases mieloide ou linfoide
blásticas. Elevações na transaminase ou bilirrubina foram geralmente tratadas com redução ou
interrupção da dose. Pacientes desenvolvendo hipocalcemia Graus 3 ou 4 durante o tratamento com
SPRYCEL frequentemente recuperaram-se com suplementação oral de cálcio.
Um total de 135 pacientes com LLA Ph+ foram tratados com SPRYCEL em estudos clínicos A
duração média do tratamento foi de 3 meses (faixa de 0,03 – 31 meses). O perfil de segurança de
pacientes com LLA Ph+ foi similar ao daqueles com LMC na fase blástica/linfoide. As reações
adversas mais frequentemente reportadas incluíram eventos de retenção de fluidos como derrame
pleural (24%) e edema superficial (19%), e desordens gastrointestinais como diarreia (31%), náusea
(24%), e vômito (16%). Hemorragia (19%), pirexia (17%), erupção cutânea (16%), e dispneia (16%)
também foram frequentemente reportados. As reações adversas sérias mais frequentemente
reportadas incluíram derrame pleural (11%), sangramento gastrointestinal (7%), neutropenia febril
(6%), infecção (5%), pirexia (4%), pneumonia (3%), diarreia (3%), náusea (2%), vômito (2%), e colite
(2%).
Dados Adicionais de Estudos Clínicos
Os seguintes eventos adversos foram relatados em pacientes nos estudos clínicos com SPRYCEL em
uma frequência ≥10% (muito comum), 1% - <10% (comum), 0,1% - <1% (incomum) ou <0,1% (raro).
Estes eventos são incluídos com base na relevância clínica.
- Distúrbios gastrintestinais: 1% - <10% - inflamação das mucosas (incluindo mucosite/ estomatite),
dispepsia, distensão abdominal, constipação, gastrite, colites (incluindo colite neutropênica),
patologias dos tecidos moles da via oral; 0,1% - <1% - ascite, disfagia, fissura anal, úlcera
gastrointestinal superior, esofagite, pancreatite.
- Distúrbios gerais e condições no local de administração: 1% - <10% – astenia, dor, dor no peito,
arrepios; 0,1% - <1% - mal-estar, intolerância à temperatura.
- Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos: 1% - <10% – prurido, alopécia, acne, pele seca, hiperhidrose,
urticária, dermatite (incluindo eczema); 0,1% - <1%- distúrbio de pigmentação, úlcera da pele,
condições bolhosas, reação de fotossensibilidade, distúrbio nas unhas, dermatose neutrofílica febril
aguda, paniculite, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar.
- Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: ≥10% – tosse; 1% - <10% - infiltração
pulmonar, pneumonite, hipertensão pulmonar; 0,1% - <1% - asma, broncoespasmo; < 0,1% -
síndrome da angústia respiratória aguda.
- Distúrbios do sistema nervoso: 1% - <10% - neuropatia (incluindo neuropatia periférica), tonturas,
disgeusia, sonolência; 0,1% - <1% - amnésia, tremor, síncope; <0,1% -, convulsões, acidente vascular
cerebral, ataque isquêmico transitório.
- Distúrbios do sangue e sistema linfático: 1% - <10% –pancitopenia; <0,1% - aplasia pura de
células vermelhas.
- Distúrbios músculo esqueléticos e do tecido conjuntivo: 1% - <10% - inflamação muscular,
fraqueza muscular, rigidez muscular esquelética; 0,1% - <1% - rabdomiólise; <0,1% - tendinite.
- Investigações: 1% - <10% – aumento do peso, diminuição do peso; 0,1% - <1%- aumento da
creatina fosfoquinase sérica.
- Infecções e infestações: 1% - <10% – pneumonia (incluindo bacteriana, viral e fúngica), infecções
do trato respiratório superior/ inflamação, infecção pelo vírus do herpes, infecção enterocolite,
septicemia (incluindo resultados fatais).
- Distúrbios do metabolismo e nutrição: 1% - <10% – anorexia, distúrbios do apetite, hiperuricemia;
<0,1%- hipoalbuminemia.
- Distúrbios cardíacos: 1% - <10% – arritmias (incluindo taquicardia), palpitações; 0,1% - <1%-
angina pectoris, cardiomegalia, pericardite, arritmia ventricular (incluindo taquicardia ventricular),
infarto do miocárdio; <0,1% - cor pulmonale, miocardite, síndrome coronariana aguda.
- Distúrbios oculares: 1% - <10% – distúrbio visual (incluindo perturbação visual, visão obscurecida,
e acuidade visual reduzida), vista seca; 0,1% - <1% - conjuntivite.
- Distúrbios vasculares: 1% - <10% – rubores, hipertensão; 0,1% - <1%- hipotensão, tromboflebite;
<0,1% - livedo reticulares.
- Distúrbios psiquiátricos: 1% - <10% – insônia, depressão; 0,1% - <1% - ansiedade, instabilidade
emocional, confusão, redução da libido.
- Distúrbios do sistema reprodutivo e mamas: 0,1% - <1% – ginecomastia, menstruação irregular.
- Lesões, intoxicações e complicações do procedimento: 1% - <10% – contusão.
- Distúrbios do ouvido e labirinto: 1% - <10% – tinitus; 0,1% - <1% - vertigem.
- Distúrbios hepatobiliares: 0,1% - <1%- colestase, colecistite, hepatite.
- Distúrbios renais e urinários: 0,1% - <1% –frequência urinária, insuficiência renal, proteinúria.
- Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas: 0,1% - <1% - síndrome de lise tumoral.
- Distúrbios imunológicos: 0,1% - <1% - hipersensibilidade (incluindo eritema nodoso).
Experiência pós-comercialização
As seguintes reações adversas adicionais foram identificadas durante o uso de SPRYCEL após sua
aprovação. Devido ao fato de que essas reações são reportadas voluntariamente por uma população
de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer
uma relação causal com a exposição ao produto.
- Distúrbios cardíacos: fibrilação atrial / flutter atrial a
- Distúrbios vasculares: trombose / embolia (incluindo embolia pulmonar, trombose venosa
profunda)b
- Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: doença pulmonar intersticial
- Distúrbios gastrointentinais: hemorragia gastrointestinal fatalca
Tipicamente reportado em pacientes idosos ou em pacientes com fatores de confusão, incluindo
significantes distúrbios cardiovasculares ou cardíacos simultâneos ou subjacentes, ou outras
comorbidades significantes (por ex.: infecção grave / sepse, anormalidades eletrolíticas).
Tipicamente reportado em pacientes com malignidades subjacentes ou outros fatores de confusão
ou de risco, incluindo distúrbios cardiovasculares, histórico de cirurgia ou outras comorbidades.
Tipicamente reportado em pacientes com malignidades subjacentes progressivas (por ex.: LMC na
fase avançada ou LLA Ph+) ou comorbidades graves ou com risco de morte (por ex.: distúrbios
gastrointestinais graves, infecção ou sepse, trombocitopenia)
Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado
eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer
eventos imprevisíveis ou desconhecidos. Neste caso, notifique os eventos adversos pelo
Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em
www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou
Municipal.
10. SUPERDOSE
Experiência de superdose com SPRYCEL nos estudos clínicos está limitada a casos isolados.
Superdose de 280 mg por dia durante 1 semana foi relatada em dois pacientes e ambos
desenvolveram significante diminuição na contagem de plaquetas. Uma vez que SPRYCEL está
associado com grave mielossupressão (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e 9. REAÇÕES
ADVERSAS), pacientes que tomaram mais do que a dose recomendada devem ser cuidadosamente
monitorados para mielossupressão e tratamento de suporte adequado deve ser dado.
Superdose aguda em animais foi associada à cardiotoxicidade. Evidências de cardiotoxicidade
incluíram necrose ventricular e hemorragia valvular/ ventricular/ atrial em doses únicas ≥ 100 mg/Kg
(600 mg/m2) em roedores. Houve uma tendência para aumento da pressão arterial sistólica e
diastólica em macacos em doses únicas ≥ 10 mg/Kg (120 mg/m2).
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
11. REFERÊNCIAS
1. NIOSH Alert: Preventing occupational exposures to antineoplastic and other hazardous drugs in
health care settings. 2004. U.S. Department of Health and Human Services, Public Health Service,
Centers for Disease Control and Prevention, National Institute for Occupational Safety and Health,
DHHS (NIOSH) Publication Nº. 2004–165.
2. OSHA Technical Manual, TED 1-0.15A, Section VI: Chapter 2. Controlling Occupational Exposure to
Hazardous Drugs. OSHA, 1999, http://www.osha.gov/dts/osta/otm/otm_vi/otm_vi_2.html.
3. American Society of Health-System Pharmacists. ASHP guidelines on handling hazardous drugs.
Am J Health-Syst Pharm. (2006) 63:1172–1193.
4. Polovich M, White JM, Kelleher LO (eds). 2005. Chemotherapy and biotherapy guidelines and
recommendations for practice (2nd ed). Pittsburgh, PA: Oncology Nursing Society.
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