KYPROLIS 60MG SOLUÇÃO INJETAVEL

carfilzomibe

60 mg de pó liofilizado para solução injetável em embalagem com 1 frasco-ampola.

Cada frasco-ampola contém: 60 mg

carfilzomibe……………………………………………………………………………………………… 60 mg

Excipientes: sulfobutileter de beta-ciclodextrina, ácido cítrico anidro, hidróxido de sódio.................................. q.s.

KYPROLIS é indicado para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo que receberam de um a três tratamentos prévios, em combinação com dexametasona.

KYPROLIS, como um agente isolado, está indicado para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo recidivado ou refratário que tenham recebido pelo menos duas terapias prévias que incluíram bortezomibe e um agente imunomodulador.

Resumo das Informações de Eficácia Clínica

KYPROLIS em Combinação com Dexametasona para o Tratamento de Pacientes com Mieloma Múltiplo (Recidivado)

A segurança e a eficácia de KYPROLIS foram avaliadas em um estudo de Fase 3, randomizado, em regime aberto e multicêntrico de KYPROLIS mais dexametasona (Kd) versus bortezomibe mais dexametasona (Vd). Um total de 929 pacientes foi incluído e randomizado (464 no braço Kd; 465 no braço Vd). Pacientes foram excluídos se apresentaram menos que resposta parcial (RP) em todos os regimes anteriores: clearance de creatinina < 15 mL/min; transaminase hepática ≥ 3 limite superior normal (ULN); ou fração de ejeção ventricular esquerda < 40% ou outras condições cardiácas significativas. Este estudo avaliou KYPROLIS em uma dose inicial de 20 mg/m2, que foi

aumentada para 56 mg/m2 no Ciclo 1, Dia 8, administrada duas vezes por semana como uma infusão de 30 minutos até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

O desfecho primário do estudo foi a sobrevida livre de progressão (SLP) determinada por um Comitê de Revisão Independente (IRC) usando os critérios de resposta do International Myeloma Working Group (IMWG). O estudo mostrou melhora significante na SLP para os pacientes do braço Kd em relacão aos do braço Vd (HR: 0,53, IC 95%: 0,44; 0,65 [valor de p < 0,0001]), com uma diferença na mediana da SLP de 9,3 meses (18,7 meses [IC 95%: 15,6; NE] no braço Kd versus 9,4 meses [IC 95%: 8,4; 10,4] no braço Vd) (ver Figura 1). 

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier da Sobrevida livre de Progressão Determinada por um Comitê de Revisão Independente

(População com Intenção de Tratamento)a HR = hazard ratio; Kd = braço KYPROLIS mais dexametasona; SLP = sobrevida livre de progressão; Vd = braço bortezomibe e dexametasona a Estudo 2011-003

Figura 2: Análises de Subgrupo da Sobrevida livre de Progressão Determinada por um Comitê de Revisão Independente

(Subgrupos Selecionados) População com Intenção de Tratamento IC = intervalo de confiança; IV = intravenoso; FISH = hibridização fluorescente in situ; SC = subcutâneo;

SRVI = sistema de resposta de voz interativo 

Os desfechos secundários chaves foram a sobrevida global (SG), a taxa de resposta global (TRG) e incidência de eventos de neuropatia periférica (Grau ≥ 2). Os dados de sobrevida global ainda não estão finalizados e continuam sendo monitorados. 

KYPROLIS como um Agente Isolado no Mieloma Múltiplo

KYPROLIS em monoterapia foi avaliado em dois estudos de mieloma múltiplo recidivado ou refratário.

Estudo PX-171-003 A1

A segurança e a eficácia de KYPROLIS foram avaliadas em um estudo clínico de braço único e multicêntrico. Um total de 266 pacientes com mieloma múltiplo recidivado ou refratário que haviam recebido pelo menos duas terapias prévias (incluindo bortezomibe e talidomida e/ou lenalidomida) foram incluídos. Os pacientes que tinham as seguintes características foram excluídos do estudo: clearance de creatinina < 30 mL/min, insuficiência cardíaca congestiva Classe funcional III ou IV da New York Heart Association, ou infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores ao estudo.

KYPROLIS foi administrado por via intravenosa (IV) em um período de 2 a 10 minutos em dois dias consecutivos a cada semana, durante três semanas, seguidas por um período de descanso de 12 dias (ciclo de tratamento de 28 dias), até a progressão da doença, toxicidade inaceitável ou por um máximo de 12 ciclos. Os pacientes receberam 20 mg/m2

em cada dose no Ciclo 1 e 27 mg/m2 nos ciclos subsequentes. Para reduzir a incidência e a gravidade da febre, tremores, calafrios, dispneia, mialgia e artralgia, dexametasona 4 mg por via oral ou por infusão IV foi administrada antes de cada dose de KYPROLIS durante o primeiro ciclo e antes de todas as doses de KYPROLIS durante o primeiro ciclo de escalonamento da dose (27 mg/m2). A pré-medicação com dexametasona (4 mg por via oral ou IV) era reiniciada se esses sintomas reaparecessem durante os ciclos subsequentes.

O desfecho primário foi a taxa de resposta global (TRG) determinada pela avaliação de um Comitê de Revisão Independente usando os critérios do IMWG/EBMT. A TRG (resposta completa rigorosa [RCr] + resposta completa [RC] + resposta parcial muito boa [RPMB] + resposta parcial [RP]) foi de 22,9% (IC 95%: 18,0; 28,5) (N = 266). A mediana da duração da resposta (DR) foi de 7,8 meses (IC 95%: 5,6; 9,2).

Estudo PX-171-011 

O estudo PX-171-011 foi um estudo de Fase 3 com 315 pacientes que haviam recebido pelo menos três terapias prévias, que avaliou a monoterapia com KYPROLIS versus um braço de comparador ativo (referido no protocolo como Melhor Tratamento de Suporte [MTS]) com um protocolo metronômico com corticosteroides em baixa dose (84 mg/ciclo de 28 dias) e ciclofosfamida opcional (1.400 mg/ciclo de 28 dias, que foi usado por 91,8% dos pacientes randomizados para o braço comparador). Os pacientes que tinham as seguintes características foram excluídos do estudo: clearance de creatinina < 15 mL/min, insuficiência cardíaca congestiva Classe functional III ou IV da New York Heart Association ou infarto do miocárdio nos três meses anteriores ao estudo.

Os pacientes incluídos no Estudo PX-171-011 haviam sido previamente tratados de maneira mais agressiva e tinham pior função de órgãos e da medula em comparação àqueles incluídos no Estudo PX-171-003A1.

O estudo não atingiu seu desfecho de eficácia primário de prolongamento da SG com a monoterapia com KYPROLIS em comparação ao controle. O HR foi de 0,975 (IC 95%: 0,760; 1,249); com um valor de p unicaudal de 0,4172. A SG mediana foi de 10,2 meses (IC 95%: 8,4; 14,4 meses) no braço de KYPROLIS versus 10,0 meses (IC 95%: 7,7; 12,0 meses) no braço comparador.

A SLP mediana foi de 3,7 meses no braço de KYPROLIS versus 3,3 meses no braço comparador. O HR foi de 1,091 [IC 95%: 0,843; 1,410]; com valor de p unicaudal de 0,2479. A TRG no braço KYPROLIS foi de 19,1% em comparação a 11,4% no braço comparador.

1. Siegel D et al., A phase 2 study of single-agent carfilzomib (PX-171-003-A1) in patients with relapsed and refractory multiple myeloma. Blood 2012; 120:2817.

2. Dimopoulos M et al., Carfilzomib and dexamethasone versus bortezomib and dexamethasone for patients with relapsed or

refractory multiple myeloma (ENDEAVOR): a randomized, phase 3, open-label, multicentre study. The Lancet; published

online December 5, 2015, http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00464-7.

Carfilzomibe é um inibidor proteassomal epoxicetona tetrapeptídeo que se liga seletiva e irreversivelmente à treonina N terminal nos sítios ativos do proteassoma 20S, a partícula central proteolítica dentro do proteassoma 26S; ele apresenta pouca ou nenhuma atividade contra outras classes de proteases. Carfilzomibe tem atividades antiproliferativas e pró-apoptóticas em modelos pré-clínicos de tumores sólidos e hematológicos. Em animais, carfilzomibe inibiu a atividade proteassomal em sangue e em tecidos e retardou o crescimento tumoral em modelos de mieloma múltiplo e de tumores sólidos e hematológicos. In vitro, carfilzomibe demonstrou neurotoxicidade mínima e mínima reação a proteases não proteassomais.

Carfilzomibe administrado por via IV resultou em supressão da atividade do proteassoma semelhante à quimiotripsina (chymotrypsin-like [CT-L]) medida no sangue 1 hora após a primeira dose. Doses ≥ 15 mg/m2

consistentemente induziram uma inibição (≥ 80%) da atividade do proteassoma CT-L. Além disso, a administração de carfilzomibe na dose de 20 mg/m2 resultou em inibição do polipeptídeo de baixa massa molecular 2 (latent membrane protein 2 [LMP2]) e das subunidades da multicatalytic endopeptidase complex-like 1 (MECL1) do imunoproteassoma, que variou de 26% a 32% e 41% a 49%, respectivamente. A inibição do proteassoma foi mantida por ≥ 48 horas após a

primeira dose de carfilzomibe para cada semana de administração. A administração combinada com dexametasona não afetou a inibição do proteassoma.

A Cmax e a área sob a curva após uma infusão IV de 2- a 10-minutos da dose de 27 mg/m2

foram de 4.232 ng/mL e 379 ng•hr/mL, respectivamente. Após doses repetidas de 15 e 20 mg/m2

de carfilzomibe, a exposição sistêmica (área sob a curva) e a meia-vida foram similares às dos Dias 1 e 15 ou 16 do Ciclo 1, sugerindo que não houve acúmulo sistêmico de carfilzomibe. Nas doses entre 20 e 56 mg/m2 , houve um aumento dose-dependente na exposição. Uma infusão de 30-minutos resultou em uma meia-vida e em uma área sob a

curva semelhantes, mas em uma Cmax 2- a 3-vezes menor em comparação àquela observada com uma infusão de 2- a 10-minutos na mesma dose. Após uma infusão de 30-minutos na dose de 56 mg/m2, a área sob a curva (948 ng•hr/mL) foi aproximadamente 2-vezes aquela observada com a dose de 27 mg/m2, e a Cmax (2.079 ng/mL) foi mais baixa em comparação à dose de 27 mg/m2 na infusão de 2- a 10-minutos.

Distribuição - o volume de distribuição médio no estado de equilíbrio dinâmico com a dose de 20 mg/m2

de carfilzomibe foi de 28 L.

Quando testada in vitro, a ligação de carfilzomibe às proteínas plasmáticas foi de aproximadamente 97%, nas concentracões de 0,4 a 4 micromolar.

Metabolismo - Carfilzomibe foi rápida e extensivamente metabolizado. Os metabólitos predominantes medidos no plasma humano e na urina e gerados in vitro por hepatócitos humanos, foram fragmentos peptídicos e o diol de carfilzomibe, sugerindo que a clivagem por peptidase e epóxido hidrolase foram as vias principais do metabolismo. Mecanismos mediados por citocromo P450 desempenharam um papel pouco importante no metabolismo global do carfilzomibe; os metabólitos não tem atividade biológica conhecida.

Eliminação - Após a administração IV de doses ≥ 15 mg/m2, carfilzomibe foi rapidamente eliminado da circulação sistêmica com uma meia-vida ≤ 1 hora no Dia 1 do Ciclo 1. O clearance sistêmico variou de 151 a 263 L/hora e excedeu o fluxo sanguíneo hepático,  sugerindo que o carfilzomibe foi amplamente eliminado extrahepaticamente. Carfilzomibe é eliminado primariamente via metabolismo com excreção subsequente na urina.

Populações Especiais - Análises farmacocinéticas populacionais indicam que não houve efeitos da idade, sexo ou etnia sobre a farmacocinética de carfilzomibe.

Insuficiência Hepática: A farmacocinética do carfilzomibe foi estudada em pacientes com neoplasias em estágio avançado em progressão ou recidivadas com insuficiência hepática crônica moderada ou leve comparada com àqueles com função hepática normal.

Nenhuma diferença significativa nas exposições (área sob a curva e Cmax) foram observadas entre pacientes com função hepática normal e àqueles com insuficiência hepática leve ou moderada. Ajuste de dose inicial não é necessário em pacientes com insuficiência hepática basal leve ou moderada. A farmacocinética de carfilzomibe não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave (ver “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Insuficiência Hepática”).

Insuficiência Renal: A farmacocinética de carfilzomibe foi estudada em pacientes com mieloma múltiplo recidivado com função renal normal; insuficiência renal leve, moderada ou grave; e em pacientes com doença renal em estágio avançado com necessidade de hemodiálise. Exposições ao carfilzomibe (área sob a curva e Cmax ) em pacientes com insuficiência renal foram similares àqueles com função renal normal.

Nenhum ajuste de dose inicial é necessário para pacientes com insuficiência renal basal (ver “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Insuficiência Renal”).

Citocromo P450: Com base em dados in vitro e in vivo, não se espera que carfilzomibe iniba as atividades do CYP3A4/5 e/ou afete a exposição a substratos do CYP3A4/5. Um estudo clínico usando midazolam oral como um marcador do CYP3A mostrou que a farmacocinética de midazolam não foi afetada pela administração concomitante de carfilzomibe.

P-gp: Carfilzomibe é um substrato da glicoproteína P (P-gp). No entanto, considerando que carfilzomibe é administrado por via IV e é extensivamente metabolizado, o perfil farmacocinético de carfilzomibe muito provavelmente não é afetado por inibidores ou indutores da P-gp.

KYPROLIS está contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao carfilzomibe ou a qualquer componente da formulação do produto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Piora de insuficiência cardíaca ou diagnóstico desta condição (por exemplo, insuficiência cardíaca congestiva, edema pulmonar, redução da fração de ejeção), isquemia e infarto do miocárdio ocorreram após a administração de KYPROLIS. Morte devido à parada cardíaca ocorreu dentro de um dia da administração de KYPROLIS e resultados fatais foram relatados com insuficiência cardíaca e infarto do miocárdio.

Embora hidratação adequada seja necessária antes do Ciclo 1, todos os pacientes devem ser monitorados para evidências de sobrecarga de volume, especialmente pacientes em risco de insuficiência cardíaca. O volume total de fluidos pode ser ajustado conforme indicação clínica em pacientes com insuficiência cardíaca basal ou que estão em risco de insuficiência cardíaca.

KYPROLIS deve ser interrompido em casos de eventos cardíacos Grau 3 ou 4 até a recuperação; deve-se considerar o reinício de KYPROLIS com 1 nível de redução de dose com base na avaliação do risco/benefício.

O risco de insuficiência cardíaca é maior em pacientes idosos (≥ 75 anos). Pacientes com insuficiência cardíaca em Classe funcional III ou IV da New York Heart Association, infarto do miocárdio recente, anormalidades de condução, angina ou arritimias não controladas com medicamentos não foram elegíveis para os estudos clínicos. Devido ao maior risco de compliacações cardíacas, a terapia com KYPROLIS nestes pacientes é recomendada apenas quando houver uma avaliação criteriosa baseada no perfil risco/benefício. Antes de iniciar o tratamento, estes pacientes devem ser submetidos a uma avaliação médica completa (em particular, otimização da pressão arterial e gestão de fluídos) e então permanecer sob acompanhamento cuidadoso.

Síndrome da Angústia Respiratória Aguda (SARA), insuficiência respiratória aguda e doença pulmonar infiltrativa difusa aguda, como pneumonite e doença pulmonar intersticial, ocorreram em pacientes recebendo KYPROLIS e alguns destes eventos foram fatais. Deve-se avaliar e interromper KYPROLIS até que essas condições se resolvam e deve-se considerar o reinício de KYPROLIS com base na avaliação do risco/benefício.

Hipertensão pulmonar foi relatada em pacientes tratados com KYPROLIS e alguns dos eventos foram fatais. Deve-se avaliar e interromper KYPROLIS até a resolução do quadro e deve-se considerar o reinício de KYPROLIS com base na avaliação do risco/benefício.

Dispneia foi comumente relatada em pacientes tratados com KYPROLIS. Deve-se avaliar a dispneia, para que se possam excluir condições cardiopulmonares, incluindo insuficiência cardíaca e síndromes pulmonares. Deve-se interromper KYPROLIS em casos de dispneia Grau 3 e 4 até a resolução do quadro e deve-se considerar o reinício de KYPROLIS com base na avaliação do risco/benefício.

Hipertensão, incluindo crises e emergências hipertensivas, foram observadas durante o tratamento com KYPROLIS. Alguns desses eventos foram fatais. Todos os pacientes devem ser rotineiramente avaliados para a hipertensão arterial e tratados conforme a necessidade.

Caso a hipertensão não possa ser controlada, a dose de KYPROLIS deve ser reduzida. Em caso de crise hipertensiva, KYPROLIS deve ser interrompido até a resolução do quadro e deve-se considerar o reinício de KYPROLIS com base na avaliação do risco/benefício.

Casos de insuficiência renal aguda foram relatados em pacientes que receberam KYPROLIS. Insuficiência renal aguda foi relatada mais frequentemente em pacientes com mieloma múltiplo recidivado ou refratário avançado que receberam KYPROLIS em monoterapia. Esse risco foi aumentado em pacientes com um clearance de creatinina estimado diminuído, calculado com a equação de Cockcroft e Gault, antes do início da terapia com KYPROLIS. Deve-se monitorar a função renal com medidas regulares da creatinina sérica e/ou do clearance de creatinina estimado. Deve-se reduzir ou interromper o tratamento, conforme se julgar apropriado.

Casos de Síndrome da lise tumoral (SLT), incluindo resultados fatais, foram relatados em pacientes que receberam KYPROLIS. Pacientes com uma alta carga tumoral devem ser considerados como de maior risco para a SLT. Deve-se assegurar que os pacientes estejam bem hidratados antes da administração de KYPROLIS no Ciclo 1, e nos ciclos subsequentes, conforme necessário. Reduções de medicamentos que diminuem o ácido úrico devem ser consideradas em pacientes de alto risco para SLT. Deve-se monitar os pacientes para sinais de SLT durante o tratamento, incluindo mensurações regulares dos eletrólitos séricos e com a adoção de medidas rápidas, se necessário. Deve-se

interromper o uso de KYPROLIS até a resolução da SLT.

Reações infusionais, incluindo reações que ameaçam a vida, foram relatadas em pacientes que receberam KYPROLIS. Os sintomas incluem febre, calafrios, artralgia, mialgia, flushing facial, edema facial, vômitos, fraqueza, dispneia, hipotensão, síncope, aperto torácico ou angina. Essas reações podem ocorrer imediatamente ou até 24 horas após a administração de KYPROLIS. Deve-se administrar dexametasona antes do uso de KYPROLIS, seja como pré-medicação ou como parte da terapia combinada, para reduzir a incidência e a gravidade das reações.

Casos de hemorragia (por exemplo, gastrointestinal, pulmonar e hemorragia intracraniana) têm sido relatados em pacientes tratados com KYPROLIS, frequentemente associados com trombocitopenia. Alguns destes eventos foram fatais (ver “REAÇÕES ADVERSAS”).

KYPROLIS causa trombocitopenia com nadirs de plaquetas observados no Dia 8 ou Dia 15 de cada ciclo de 28 dias, com recuperação para os valores basais de contagem de plaquetas até o início do próximo ciclo (ver “REAÇÕES ADVERSAS”). Deve-se monitorar as contagens plaquetárias frequentemente durante o tratamento com KYPROLIS. Deve-se reduzir ou interromper as doses, conforme apropriado.

Casos de eventos tromboembólicos venosos, incluindo trombose venosa profunda e embolia pulmonar, com resultados fatais, foram relatados em pacientes que receberam KYPROLIS.

Tromboprofilaxia deve ser considerada com base na avaliação individual de risco/benefício.

Casos de insuficiência hepática, incluindo casos fatais, foram relatados. KYPROLIS pode causar elevações das transaminases séricas (ver “REAÇÕES ADVERSAS”). Deve-se monitorar regularmente as enzimas hepáticas, independentemente dos valores basais. Deve-se reduzir ou interromper as doses, conforme apropriado.

Casos de microangiopatia trombótica, incluindo púrpura trombocitopênica trombótica e Síndrome hemolítica urêmica (PTT/SHU) foram relatados em pacientes que receberam KYPROLIS; alguns desses eventos foram fatais. Deve-se monitorar os pacientes para sinais e sintomas de PTT/SHU. Caso se suspeite desse diagnóstico, deve-se interromper KYPROLIS e avaliar os pacientes para PTT/SHU; se esses diagnósticos forem excluídos, KYPROLIS pode ser reiniciado. A segurança do reinício da terapia com KYPROLIS em pacientes que experimentaram previamente PTT/SHU não é conhecida.

A SEPR, previamente conhecida como Síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR), é uma desordem neurológica que pode se apresentar com convulsões, cefaleia, letargia, confusão mental, amaurose, alteração do estado de consciência e outros distúrbios visuais e neurológicos, juntamente com hipertensão, e o diagnóstico é confirmado por imagens neurorradiológicas. Casos de SEPR foram relatados em pacientes recebendo KYPROLIS. KYPROLIS deve ser descontinuado em casos de suspeita de SEPR. A segurança do reinício da terapia com KYPROLIS em pacientes que experimentaram previamente SEPR não é conhecida.

Mulheres e homens com potencial reprodutivo devem ser aconselhados a evitar a concepção/reprodução enquanto estiverem sendo tratados com KYPROLIS. Considerando que carfilzomibe foi clastogênico no teste de aberração cromossômica in vitro em linfócitos de sangue periférico, como precaução, mulheres com potencial reprodutivo e/ou seus parceiros devem usar métodos contraceptivos efetivos ou absterem-se de atividade sexual durante e até 30 dias após o tratamento com KYPROLIS. Pacientes homens tratados com KYPROLIS e/ou suas parceiras (com potencial de engravidar) devem usar métodos contraceptivos efetivos ou absterem-se de atividade sexual enquanto

tratados com KYPROLIS e por 90 dias após o tratamento. Se ocorrer uma gravidez durante este tempo, os pacientes devem ser informados sobre o potencial risco para o feto.

Não é conhecido se carfilzomibe irá reduzir a eficácia dos contraceptivos orais.

Devido a um risco aumentado de trombose venosa associada com KYPROLIS, pacientes que atualmente utilizam contraceptivos orais ou um método de contracepção hormonal associado com um risco de trombose devem considerar um método alternativo de contracepção eficaz.

Com base em seu mecanismo de ação e nos achados em animais, carfilzomibe pode causar dano fetal quando administrado em mulheres grávidas. Carfilzomibe causou toxicidade embrio-fetal em coelhas prenhas em doses que eram menores que aquelas de pacientes recebendo a dose recomendada.

Carfilzomibe administrado em ratas e coelhas prenhas durante o período da organogênese não foi teratogênico em doses de até 2 mg/kg/dia em ratas ou até 0,8 mg/kg/dia em coelhas.

Categoria D para gradivez - Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe

imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Não se sabe se KYPROLIS está presente no leite materno. KYPROLIS não deve ser administrado em mulheres que estão amamentando. 

Devido ao potencial de efeitos adversos de KYPROLIS em lactentes, a decisão de descontinuar a amamentação ou de descontinuar o uso de KYPROLIS deve levar em consideração o potencial benefício de KYPROLIS para a mãe.

Não foram realizados estudos de fertilidade.

A segurança e a eficácia de KYPROLIS não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.

Em geral, a incidência de certos evento adversos (incluindo insuficiência cardíaca) nos estudos clínicos foi mais alta em pacientes ≥ 75 anos de idade em comparação aos pacientes < 75 anos de idade, ver “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Desordens Cardíacas”.

Nenhum ajuste de dose inicial é necessário para pacientes com insuficiência renal basal leve, moderada ou grave ou para pacientes em diálise crônica. Uma vez que o clearance dialítico das concentracões de KYPROLIS não foi estudado, a droga deve ser administrada após o procedimento de diálise (ver “CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades Farmacocinéticas”).

Nenhum ajuste de dose inicial é necessário para pacientes com insuficiência hepática moderada ou leve. A farmacocinética de KYPROLIS não foi avaliada em pacientes com insuficiência hepática grave (ver “CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades Farmacocinéticas”).

Pacientes com insuficiência cardíaca em Classe functional III ou IV da New York Heart Association não foram elegíveis para os estudos clínicos. A segurança e a eficácia nessa população não foram avaliadas.

Carfilzomibe é primariamente metabolizado por atividades de peptidase e de epóxido hidrolase, e como resultado, o perfil farmacocinético de carfilzomibe provavelmente não é afetado pela administração concomitante de inibidores e indutores do citocromo P450. Não é esperado que carfilzomibe influencie a exposição a outras drogas (ver “CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades Farmacocinéticas”).

KYPROLIS deve ser armazenado sob refrigeração (2°C a 8°C) na embalagem original para ser protegido da luz direta.

Os frascos-ampolas de KYPROLIS não contêm preservantes antimicrobianos e devem ser usados uma única vez. Técnicas apropriadas de assepsia devem ser observadas durante seu preparo.

Qualquer medicamento não usado ou material residual deve ser descartado, de acordo com as exigências locais.

O tempo entre a reconstituição e a administração de KYPROLIS não deve exceder 24 horas. Armazene a solução reconstituída no frascoampola, seringa ou bolsa para líquido IV refrigeradas (2°C a 8°C) por até 24 horas ou a temperatura ambiente (15°C a 30°C) por até 4 horas.

Após a reconstituição, mantenha a temperatura ambiente por até 4 horas ou refrigerada por até 24 horas.

Um frasco de dose única contém 60 mg de carfilzomibe, um pó liofilizado para solução injetável, estéril, branco a esbranquiçado.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

KYPROLIS é administrado por via IV em dois dias consecutivos a cada semana durante três semanas (Dias 1, 2, 8, 9, 15 e 16), seguidas por um período de descanso de 12 dias (Dias 17 a 28). Cada período de 28 dias é considerado um ciclo de tratamento.

A dose é calculada a partir da área de superfície corpórea (ASC) do paciente no início do tratamento. Pacientes com uma ASC maior que 2,2 m 2 devem receber a dose com base na ASC de 2,2 m 2. Não são necessários ajustes de dose para mudanças no peso corporal menores ou iguais a 20%.

KYPROLIS, um pó liofilizado para solução injetável, é administrado na dose inicial de 20 mg/m2

no Ciclo 1 nos Dias 1 e 2. Se tolerada, a dose deve ser aumentada para 27 mg/m2

no Dia 8 do Ciclo 1 em monoterapia ou para uma dose máxima de 56 mg/m2 na terapia combinada com dexametasona.

KYPROLIS é administrado por infusão intravenosa. As doses de 20/27 mg/m2 são administradas em 10 minutos. As doses de 20/56 mg/m2 devem ser administradas em 30 minutos (ver Tabela 4). O tratamento deve ser continuado até progressão da doença ou até que ocorra toxicidade inaceitável.

Considerar a necessidade de se realizar profilaxia antiviral em pacientes recebendo KYPROLIS, para diminuir o risco de reativação de herpes zoster. Consulte a bula de dexametasona para informações sobre outros medicamentos concomitantes, tais como o uso de profilaxia anticoagulante e antiácida, que podem ser necessárias com dexametasona.

Hidratação, Fluídos e Monitoramento Eletrolítico Hidratação adequada é necessária antes da administração do Ciclo 1, especialmente em pacientes em alto risco de SLT ou toxicidade renal.

Todos os pacientes devem ser monitorados para evidências de sobrecarga de volume, e as necessidade de fluidos deve ser individualizada para cada paciente. O volume total de fluidos pode ser ajustado conforme as indicações clínicas em pacientes com insuficiência cardíaca basal ou em risco de insuficiência cardíaca, ver “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”. A hidratação recomendada inclui tanto ingestão por via oral (30 mL/kg/dia por 48 horas antes do Dia 1 do Ciclo 1) quanto a administração de fluidos intravenosos (250 mL a 500 mL de fluido apropriado por via intravenosa antes de cada dose no Ciclo 1). A administração de 250 mL a 500 mL adicionais de fluidos intravenosa pode ser feita conforme a necessidade, após a administração de KYPROLIS. A hidratação oral e/ou intravenosa deve continuar, conforme necessário, nos ciclos subsequentes.

Monitorar os níveis de potássio sérico regularmente durante o tratamento com KYPROLIS.

Pré-medicação com Dexametasona na Monoterapia com KYPROLIS

Quando KYPROLIS é administrado como monoterapia, a dexametasona na dose de 4 mg por via oral ou IV deve ser administrada pelo menos 30 minutos, mas não mais do que 4 horas antes de todas as doses de KYPROLIS durante o Ciclo 1, para reduzir a incidência e a gravidade das reações infusionais, ver “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”. Administre a dexametasona como pré-medicação se esses sintomas se desenvolverem ou reaparecerem durante ciclos subsequentes.

As reações adversas mais sérias que ocorreram durante o tratamento com KYPROLIS incluem: toxicidade cardíaca; toxicidade pulmonar; hipertensão pulmonar; dispneia; hipertensão, incluindo crises hipertensivas; insuficiência renal aguda; SLT; reações infusionais; trombocitopenia, toxicidade hepática; SEPR e PTT/SHU. As reações adversas mais comuns (occorrendo em > 20% dos indivíduos em uma base de dados dos estudos clínicos agrupados [n = 2.044]) foram: anemia, fadiga, diarreia, trombocitopenia, náusea, pirexia, dispneia, infecção do trato respiratório, tosse e edema periférico.

As reações adversas estão apresentadas abaixo por classes de sistemas de órgãos e frequência (Tabela 5).

As categorias de frequência foram determinadas pela taxa de incidência bruta relatada para cada reação adversa em uma base de dados dos estudos clínicos agrupados (n = 2.044). Em cada categoria de classe de sistema de órgão e frequência, as reações adversas estão apresentadas em ordem decrescente de seriedade.

Dispneia - Dispneia foi relatada em aproximadamente 30% dos indivíduos nos estudos clínicos com KYPROLIS. A maioria das reações adversas de dispneia não foi grave (> 15% dos eventos de dispneia foram eventos grau ≥ 3), resolveu-se, raramente resultou em descontinuação do tratamento e teve um início precoce no curso dos estudos (< 3 ciclos). Para o manejo clínico da dispneia durante o tratamento com KYPROLIS, ver “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”.

Hipertensão, Incluindo Crises Hipertensivas - Crises hipertensivas (urgência ou emergência hipertensiva) ocorreram após a

administração de KYPROLIS. Alguns desses eventos foram fatais. Nos estudos clínicos, eventos adversos de hipertensão arterial ocorreram em aproximadamente 20% dos indivíduos e aproximadamente 30% destes eventos foram grau ≥ 3, mas crises hipertensivas ocorreram em < 0,5% dos indivíduos. A incidência de eventos adversos de hipertensão foi similar entre aqueles com e sem antecedentes de  hipertensão arterial. Para o manejo clínico da hipertensão durante o tratamento com KYPROLIS, ver “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”.

Trombocitopenia - Trombocitopenia foi relatada em aproximadamente 40% dos indivíduos nos estudos clínicos com KYPROLIS e aproximadamente 60% destes eventos foram grau ≥ 3. KYPROLIS causa trombocitopenia por promover a inibição do brotamento das plaquetas a partir megacariócitos, resultando em uma trombocitopenia cíclica clássica com o nadir da contagem de plaquetas ocorrendo próximo ao dia 8 ou 15 de cada ciclo de 28 dias e geralmente associada com recuperação aos valores basais até o início do próximo ciclo.

Para o manejo clínico da trombocitopenia durante o tratamento com KYPROLIS, ver “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”.

Insuficiência Hepática - Casos de insuficiência hepática, incluindo casos fatais, foram relatados em < 1% dos pacientes nos estudos clínicos com KYPROLIS. Para o manejo clínico da toxicidade hepática durante o tratamento com KYPROLIS, ver “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”.

Aviso: Esse produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e a segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevistos ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em

http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Estadual ou Municipal. Informe, também, à empresa

através do seu Serviço de Atendimento.

Início agudo de calafrios, hipotensão, insuficiência renal, trombocitopenia e linfopenia foi relatado após uma dose de 200mg de KYPROLIS administrada erroneamente.

Não existe um antídoto específico conhecido para ser usado em caso de superdose de carfilzomibe.Em caso de superdose, o paciente deve ser monitorado especificamente para os efeitos colaterais e/ou reações adversas à droga listadas em “REAÇÕES ADVERSAS”.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.