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HYTAS 25mg ml SOLUÇÃO INJETÁVEL FRASCO COM 2ML

  • HYTAS 25mg ml SOLUÇÃO INJETÁVEL FRASCO COM 2ML
  • código: 008251
    estoque: Disponível
    marca: ACCORD

  • R$ 28,00
    à vista no boleto
    • Quantidade:

- Leucemia linfoblástica aguda
- Tumores trofoblásticos
- Linfossarcomas
- Reumatismo
- Artrite
- Reumatoide
- Lexato
- Miantrex .

ESPECIFICAÇÕES DO PRODUTO:

HYTAS
(metotrexato)
Accord Farmacêutica Ltda
Solução injetável
25 mg/mL e 100 mg/mL


Hytas
(metotrexato)


I. IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Nome comercial: Hytas®
Nome genérico: metrotexato


APRESENTAÇÕES
O Hytas® 25 mg/mL é apresentado na forma farmacêutica de solução injetável em embalagem contendo 1 frasco-ampola com
2 mL (50 mg).
O Hytas® 100 mg/mL é apresentado na forma farmacêutica de solução injetável em embalagem contendo 1 frasco-ampola
com 5 mL (500 mg) ou 10 mL (1 g).


VIA DE ADMINISTRAÇÃO: USO INJETÁVEL POR VIA INTRAVENOSA, INTRAMUSCULAR, INTRATECAL
OU INFUSÃO INTRAVENOSA


CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO


USO ADULTO E PEDIÁTRICO


COMPOSIÇÃO
Cada frasco-ampola de 50 mg contém:
Metotrexato ......................................................................................................................................................................25 mg/mL
Excipientes.......................................................................................................................................................................q.s.p. 2 mL
Excipientes: água para injetáveis, hidróxido de sódio e cloreto de sódio. Quando necessário, o pH é ajustado com solução de
ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio.


Cada frasco-ampola de 500 mg contém:
Metotrexato ....................................................................................................................................................................100 mg/mL
Excipientes.......................................................................................................................................................................q.s.p. 5 mL
Excipientes: água para injetáveis, hidróxido de sódio e cloreto de sódio. Quando necessário, o pH é ajustado com solução de
ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio.


Cada frasco-ampola de 1 g contém:
Metotrexato ....................................................................................................................................................................100 mg/mL
Excipientes.....................................................................................................................................................................q.s.p. 10 mL
Excipientes: água para injetáveis, hidróxido de sódio e cloreto de sódio. Quando necessário, o pH é ajustado com solução de
ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio.


II. INFORMAÇÕES AO PACIENTE


1. PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?
Hytas® (metotrexato) é um medicamento utilizado no tratamento de algumas neoplasias (cânceres) e algumas doenças não
malignas.


Indicações em oncologia
Hytas® é indicado para o tratamento dos seguintes tumores sólidos e neoplasias hematológicas:
- Neoplasias trofoblásticas gestacionais (coriocarcinoma uterino, corioadenoma destruens e mola hidatiforme) (tipos de
tumores relacionados à gestação)
- Leucemias linfocíticas agudas (câncer das células brancas (leucócitos) do sangue)
- Câncer pulmonar de células pequenas
- Câncer de cabeça e pescoço (carcinoma de células escamosas)
- Câncer de mama
- Osteossarcoma (tumor maligno dos ossos)
- Tratamento e profilaxia de linfoma (câncer no sistema linfático) ou leucemia meníngea (grupo de cânceres que afetam as
células brancas do sangue)
- Terapia paliativa de tumores sólidos inoperáveis
- Linfomas não-Hodgkin e linfoma de Burkitt.
Indicações não oncológicas
- Psoríase grave (doença inflamatória descamativa da pele)


2. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
Hytas® é um medicamento citotóxico (que causa destruição celular), ou seja, ele inibe a multiplicação das células e o
crescimento das neoplasias.


3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Hytas® é contraindicado em casos de:
* Hipersensibilidade ao metotrexato ou quaisquer excipientes da formulação.
* Aleitamento.
* Insuficiência renal grave (diminuição da função dos rins).
* Formulações de metotrexato e diluentes contendo conservantes não devem ser usados em terapia intratecal ou em alta dose
de metotrexato.


Aplicável apenas a pacientes com psoríase:
* Alcoolismo, doença hepática alcoólica ou outra doença crônica do fígado.
* Evidência ostensiva ou laboratorial de síndromes de imunodeficiência.
* Discrasias sanguíneas preexistentes, tais como hipoplasia da medula óssea (diminuição da atividade de formação da
medula óssea), leucopenia (redução de células de defesa no sangue), trombocitopenia (diminuição das células de
coagulação do sangue: plaquetas) ou anemia (diminuição da quantidade de células vermelhas do sangue: hemácias)
significativa.


Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas.


4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Geral
Devido à possibilidade de reações tóxicas sérias (as quais podem ser fatais), Hytas® deve ser usado apenas em doenças
neoplásicas (como indicado) ou em pacientes com psoríase severa, recaciltrante (resistente) e incapacitante. O paciente deve
ser informado pelo médico sobre os riscos envolvidos e deve estar sob a supervisão constante de um médico. Referir à seção
Populações Especiais, Uso geriátrico e Pediátrico para cuidados específicos.
Deve ser enfatizado ao paciente em tratamento para psoríase de que a dose recomendada deve ser tomada semanalmente e o
uso equivocado diário da dose recomendada conduziu à toxicidade (efeitos tóxicos do medicamento) fatal.
Hytas® foi reportado por causar morte fetal e/ ou anomalias congênitas. Não é recomendado para o tratamento de doenças
neoplásicas em mulheres em idade fértil.
Assim como outras drogas citotóxicas, o Hytas® (metotrexato) pode induzir “síndrome de lise tumoral” (sintomas provocados
pela destruição das células do câncer) em pacientes com rápido crescimento de tumores. Medidas adequadas de suporte e
farmacológicas podem prevenir aliviar esta complicação.
Reações de pele severas, ocasionalmente fatais, assim como Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica
(Síndrome de Lyell) foram reportadas, seguindo doses simples ou múltiplas de metotrexato.
Hytas® causa hepatotoxicidade (toxicidade do fígado), fibrose hepática (endurecimento do fígado) e cirrose (doença crônica
que afeta o fígado), mas geralmente apenas após uso prolongado. Elevações agudas das enzimas hepáticas são vistas com
frequência. Essas são geralmente transitórias e assintomáticas e não aparecem anteriormente à doença hepática subseqüente. A
biópsia hepática após uso contínuo mostra frequentemente alterações histológicas e fibrose e cirrose foram relatadas; essas
últimas lesões não podem ser precedidas por sintomas ou testes de função hepática anormais na população com psoríase.
Biópsias hepáticas periódicas são geralmente recomendadas a pacientes com psoríase que estão sob tratamento de longa
duração.
O metotrexato causou reativação de infecção de Hepatite B (inflamação do fígado) ou piora de infecções de Hepatite C, em
alguns casos resultando em morte. Alguns casos de reativação de Hepatite B ocorreram após a descontinuação do metotrexato.
Avaliação clínica e laboratorial deve ser realizada para avaliar doença hepática preexistente em pacientes com infecções
anteriores de Hepatite B ou C. Com base nestas avaliações, o tratamento com o metotrexato pode não ser apropriado para
alguns pacientes.
Doença pulmonar induzida por metotrexato, incluindo derrame pleural (acúmulo excessivo de líquido na cavidade pleural) e
pneumonia intersticial (tipo de pneumonia que afeta o tecido do pulmão) aguda ou crônica, podem ocorrer a qualquer momento
durante a terapia e tem sido relatada em baixa doses. Nem sempre é totalmente reversível e fatalidades foram reportadas.
Hytas® pode exacerbar a doença pulmonar subjacente. Sintomas pulmonares (especialmente tosse seca, não produtiva) podem
exigir a interrupção do tratamento e cuidadosa investigação.
Diarréia (aumento da frequência das evacuações) e estomatite ulcerativa (inflamação da mucosa da boca) requerem a
interrupção da terapia, caso contrário, enterite (inflamação dos intestinos) hemorrágica e morte por perfuração intestinal podem
ocorrer. Hytas® deve ser usado com extrema cautela na presença de úlcera péptica (ferida no estômago e/ou na parte inicial do
intestino) ou colite ulcerativa (inflamação do intestino grosso ou cólon).
Hytas® administrado concomitantemente com radioterapia pode aumentar o risco de necrose dos tecidos moles e osteonecrose
(necrose dos ossos).
Hytas® é eliminado vagarosamente dos compartimentos de terceiro espaço (por exemplo, efusões pleurais, ascite). Isso resulta
em uma meia-vida terminal prolongada e toxicidade inesperada. Em pacientes com acumulações em terceiro espaço
significantes, é recomendável eliminar o fluido antes do tratamento e monitorar os níveis plasmáticos de metotrexato.
A terapia com Hytas® em pacientes com a função renal comprometida deve ser feita com extrema cautela e em doses
reduzidas, devido ao fato de que o comprometimento da função renal diminui a eliminação de Hytas®.
É necessário acompanhar os pacientes tratados com Hytas® rigorosamente. Hytas® tem potencial de séria toxicidade. Os
efeitos tóxicos devem estar relacionados em frequência e gravidade à dose ou frequência da administração, porém foi
observado em todas as doses e pode ocorrer a qualquer momento durante a terapia. A maioria das reações adversas são
reversíveis se detectados com antecedência. Quando tais reações ocorrerem, a dose deve ser reduzida ou descontinuada e
medidas corretivas adequadas devem ser tomadas. Se a terapia com Hytas® é reinstituída, deve ser conduzida com cautela,
com consideração adequada da real necessidade da droga, com estado de alerta aumentado, como possível recorrência da
toxicidade.
Os pacientes devem ser informados dos potenciais benefícios e riscos do uso do Hytas® (incluindo os primeiros sinais e
sintomas de toxicidade), a necessidade de serem assistidos por seus médicos imediatamente se essas ocorrerem e a necessidade
de acompanhamento próximo, incluindo exames laboratoriais periódicos, para monitorar a toxicidade.
O uso de regimes de altas doses de metotrexato (≥500 mg/m2) recomendados para osteossarcoma requer cuidados meticulosos.
Regimes de altas doses para outras doenças neoplásicas estão sob investigação e uma vantagem terapêutica não foi
estabelecida.
Linfomas malignos podem ocorrer em pacientes recebendo Hytas® em baixas doses. Esses linfomas podem retornar após a
retirada de Hytas® sem a necessidade de tratamento.
Estados de deficiência de folato podem aumentar a toxicidade do Hytas®.


Infecção ou estados imunológicos
A terapia com Hytas® possui atividade imunossupressora, que potencialmente pode levar a infecções sérias ou mesmo fatais.
Sinais e sintomas de infecção devem ser cuidadosamente observados e pode ser necessário tratamento antibiótico de largo
espectro.
Hytas® deve ser usado com extrema cautela na presença de infecção ativa e geralmente é contraindicado em pacientes com
evidências clínicas ou laboratoriais de síndromes de imunodeficiência.


As infecções oportunistas potencialmente fatais, incluindo pneumonia por Pneumocystis carinii, podem ocorrer com a terapia
de Hytas®. Quando um paciente apresenta os sintomas pulmonares, a possibilidade pneumonia por Pneumocystis carinii deve
ser considerada.


Gastrintestinal
Se vômito, diarréia ou estomatite ocorrer resultando em desidratação, uma terapia de apoio deve ser instituída e a
descontinuação de Hytas®, até que a recuperação ocorra, deve ser considerada.


Hepático
Hytas® tem o potencial para hepatite aguda e hepatotoxicidade crônica (fibrose e cirrose). A toxicidade crônica é
potencialmente fatal. Ela geralmente ocorre depois do uso prolongado (geralmente dois anos ou mais) e depois uma dose total
cumulativa de, pelo menos, 1,5 gramas. Nos estudos em pacientes com psoríase, a hepatotoxicidade pareceu ser uma função da
dose cumulativa total e ser aumentada por alcoolismo, obesidade, diabetes e idade avançada.
As anormalidades temporárias dos parâmetros hepáticos são observadas frequentemente após a administração de metotrexato e
normalmente não é uma razão para modificação da terapia de Hytas®. Anormalidades hepáticas persistentes e/ou redução da
albumina sérica podem ser indicadores de toxicidade hepática grave.
Em psoríase, exames de lesão e de função hepática, incluindo albumina sérica e tempo de protrombina, devem ser realizados
várias vezes antes da dose. Os exames de função hepática são frequentemente normais no desenvolvimento de fibrose e
cirrose. Essas lesões podem ser detectáveis apenas por biopsia. Recomenda-se obter uma biopsia hepática: 1) antes da terapia
ou logo após o início da terapia (2 a 4 meses); 2) depois de uma dose total cumulativa de 1,5 gramas e; 3) após cada 1,0 a 1,5
gramas adicionais. No caso de fibrose moderada e qualquer tipo de cirrose, descontinue o fármaco. A fibrose leve normalmente
sugere uma repetição da biopsia em 6 meses. Os achados histológicos mais leves, como alteração na gordura e inflamação
portal de baixo grau são relativamente comuns antes do início da terapia. Embora, esses achados leves não sejam geralmente
uma razão para evitar ou descontinuar a terapia com metotrexato, o fármaco deve ser usado com cautela.
A biopsia hepática no pré-tratamento deve ser realizada para pacientes com um histórico de consumo excessivo de álcool,
valores anormais persistentes nos exames de função hepática na avaliação basal ou infecção crônica por hepatite B ou C.
Se os resultados de uma biopsia hepática mostrarem alterações leves (graus I, II e IIIa de Roenigk), Hytas® pode ser
continuado e o paciente monitorado de acordo com as recomendações listadas acima. Hytas® deve ser descontinuado em
qualquer paciente que exibir exame de função hepática anormal e persistente e negar a realização de biopsia hepática ou em
qualquer paciente cuja biopsia hepática mostrar alterações de moderada a grave (grau IIIb e IV de Roenigk).


Pulmonar
Sinais e sintomas pulmonares, por exemplo, tosse seca não produtiva, febre, tosse, dor torácica, dispnéia, hipoxemia e um
infiltrado na radiografia torácica ou uma pneumonite não específica que ocorre durante a terapia de Hytas®, podem ser
indicadores de uma lesão potencialmente perigosa, que exija interrupção do tratamento e investigação cuidadosa. Pneumonite
induzida por metotrexato pode ocorrer em todas as doses. Infecção (incluindo pneumonia) precisa ser excluída.


Neurológicas
Existem relatos de leucoencefalopatia após a administração intravenosa de Hytas® em pacientes que tinham irradiação
cranioespinal. Consulte o tópico “Populações Especiais” “Uso pediátrico” para advertências específicas. Leucoenfalopatia e/ou
calcificações microangiopáticas foram comumente observados em pacientes sintomáticos nos estudos de diagnóstico por
imagem.
A leucoencefalopatia crônica também foi relatada em pacientes que receberam doses repetidas de Hytas® em alta dosagem
com resgate com ácido folínico mesmo sem irradiação craniana.
A descontinuação do Hytas® não resulta sempre na recuperação completa.
Uma síndrome neurológica aguda temporária foi observada em pacientes tratados com regimes de alta dosagem. As
manifestações desta síndrome neurológica podem incluir anormalidades comportamentais, sinais de foco motossensoriais,
incluindo cegueira temporária e reflexos anormais. A causa exata é desconhecida
Após o uso intratecal de Hytas®, a toxicidade do sistema nervoso central que pode ocorrer pode ser classificada como:
aracnoidite química aguda manifestada por cefaléia, dor nas costas, rigidez da nuca e febre; mielopatia subaguda caracterizada
por paraparesia/paraplegia associada com envolvimento de uma ou mais raízes do nervo espinhal; leucoencefalopatia crônica
manifestada por confusão, irritabilidade, sonolência, ataxia, demência, convulsões e coma. Essa toxicidade do sistema nervoso
central pode ser progressiva e até fatal. Existe evidência de que o uso combinado de radiação craniana e de metotrexato
intratecal aumenta a incidência de leucoencefalopatia. Os sinais de neurotoxicidade (irritação da meninge, paresia temporária
ou permanente, encefalopatia) devem ser monitorados seguindo a administração intratecal de Hytas®.
A administração intratecal e intravenosa de Hytas® também pode resultar em encefalite aguda e em encefalopatia aguda com
desfecho fatal.
Existem relatos de pacientes com linfoma periventricular de SNC que desenvolveram herniação cerebral com a administração
de metotrexato intratecal.
Os casos de reações adversas neurológicas severas que variaram de cefaléia à paralisia, coma e episódios semelhantes a AVC
foram relatados principalmente em jovens e adolescentes que receberam metotrexato intratecal em combinação com citarabina
intravenosa.


Dermatológicos
Os pacientes recebendo Hytas® devem evitar exposição excessiva sem proteção ao sol ou lâmpadas solares devido a possíveis
reações de fotossensibilidade.
Reações dermatológicas graves, ocasionalmente fatais, incluindo necrólise epidérmica tóxica (Síndrome de Lyell), síndrome de
Stevens-Johnson e eritema multiforme, foram relatadas durante os dias de administração de metotrexato oral, intramuscular,
intravenoso ou intratecal.
As lesões de psoríase podem ser agravadas pela exposição concomitante à radiação ultravioleta. A dermatite de radiação ou
queimadura solar pode ser “recidivante” pelo uso de Hytas®.


Renal
Hytas® pode provocar dano renal que pode levar à insuficiência renal aguda. É recomendada atenção especial à função renal,
incluindo hidratação adequada, alcalinização da urina, medida do metotrexato sérico e da função renal.
O uso concomitante de inibidores da bomba de próton (IBP) e a alta dose de Hytas® devem ser evitados, se possível, e deve ser
usada cautela em pacientes com comprometimento renal.


Imunização
O metotrexato é um imunossupressor, podendo reduzir a resposta imunológica à vacinação concomitante. Podem ocorrer
reações antigênicas graves se vacinas vivas forem administradas concomitantemente.
As vacinações podem ser menos imunogênicas quando administradas durante a terapia de Hytas®. A imunização com as
vacinas de vírus vivos geralmente não é recomendada.


Hematologia
Hytas® pode suprimir a hematopoiese e provocar anemia, anemia aplástica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia, e/ou
trombocitopenia. Hytas® deve ser usado com cautela em pacientes com comprometimento hematopoiético pré-existente
(consulte o item “Interação com outros produtos medicinais e outras formas de interação”). O nadir dos leucócitos, neutrófilos
e plaquetas circulantes geralmente ocorre entre 5 e 13 dias depois da dose bolus IV (com recuperação entre 14 e 28 dias). Os
leucócitos e os neutrófilos podem ocasionalmente mostrar duas depressões, a primeira ocorre de 4 a 7 dias e o segundo nadir
depois de 12 a 21 dias, seguido por uma recuperação. Podem-se esperar seqüelas clínicas como febre, infecções e hemorragias.
No tratamento de doenças neoplásicas, Hytas® deve ser continuado apenas se o provável benefício se sobrepuser ao risco da
mielossupressão grave. Na ocorrência de psoríase, Hytas® deve ser interrompido imediatamente, se houver uma queda
significativa nas contagens de células sanguíneas.


Terapia com doses elevadas
A administração de ácido folínico (folinato de cálcio) é obrigatória na terapia de metotrexato em altas doses. A administração
de ácido folínico, hidratação e alcalinização da urina (alteração da acidez da urina) devem ser realizadas com monitoração
constante dos efeitos tóxicos e da eliminação do metotrexato.


Monitoramento laboratorial
Geral
Os pacientes submetidos à terapia de metotrexato devem ser monitorados continuamente para que os efeitos tóxicos sejam
detectados rapidamente. O monitoramento do nível sérico (nível no sangue) de metotrexato pode reduzir significativamente a
toxicidade ao permitir o ajuste da dose de metotrexato e a realização das medidas adequadas de resgate.


Populações Especiais
Uso pediátrico
A superdosagem intravenosa ou intratecal por cálculo inadequado da dosagem (especialmente em jovens) ocorreu. Deve-se
tomar cuidado especial ao cálculo da dose administrada (vide item “6. Como devo usar este Medicamento?”).
O conservante álcool benzílico foi associado com eventos adversos sérios, como “síndrome de gasping” e óbito em pacientes
pediátricos. Os sintomas incluem uma apresentação inicial contundente de respiração difícil, hipotensão, bradicardia e colapso
cardiovascular. Embora as doses terapêuticas normais deste produto proporcionem normalmente quantidades de álcool
benzílico que são muito menores que as relatadas em associação com a “Síndrome de Gasping”, a quantidade mínima de álcool
benzílico, na qual a toxicidade pode ocorrer, é desconhecida. O risco de toxicidade por álcool benzílico depende da quantidade
administrada e da capacidade hepática de desintoxicação do produto químico. As crianças prematuras e nascidas em baixo
peso podem ter mais probabilidade de desenvolver toxicidade.
A neurotoxicidade grave, frequentemente manifestada como convulsões generalizadas ou focais, foi relatada com a frequência
inesperadamente aumentada entre os pacientes pediátricos com leucemia linfoblástica aguda que foram tratados com
metotrexato intravenoso (1 g/m2).


Uso geriátrico
Foram relatadas toxicidades fatais relacionadas à dose inadvertidamente diária em vez de semanais, especialmente em
pacientes idosos. Deve-se enfatizar ao paciente que a dose recomendada é administrada semanalmente para psoríase (consulte
o item “6. Como devo usar este Medicamento?”).


Fertilidade, Gravidez e Lactação
Fertilidade
O metotrexato foi relatado por provocar comprometimento da fertilidade, oligospermia e disfunção menstrual em humanos,
durante e por um curto período depois da cessação da terapia.


Gravidez
Hytas® pode provocar óbito fetal, embriotoxicidade, aborto ou efeitos teratogênicos quando administrados em pacientes
grávidas. Hytas® é contraindicado em pacientes grávidas com psoríase.
As mulheres em idade fértil não devem iniciar a terapia com Hytas® até que a gravidez seja excluída e devem ser
completamente aconselhadas sobre o sério risco ao feto caso elas engravidem durante a submissão ao tratamento. A gravidez
deve ser evitada se o parceiro estiver recebendo Hytas®.
O intervalo de tempo ideal entre a cessação do tratamento de Hytas® de outro parceiro e a gravidez não foi claramente
estabelecido. As recomendações publicadas da literatura para os intervalos de tempo variam de 3 meses a 1 ano.
O risco dos efeitos sobre a reprodução deve ser discutido com pacientes do sexo feminino e do masculino que tomem Hytas®.
As formulações de injeção de metotrexato que contenham o conservante de álcool benzílico não são recomendadas durante a
gravidez, uma vez que o álcool benzílico pode atravessar a placenta.


Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.


Lactação
O metotrexato foi detectado no leite humano e é contraindicado durante a lactação.


Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas
Alguns dos efeitos relatados no item “8. Quais. os males que este medicamento pode me causar?” (por exemplo, tontura,
fadiga) podem ter uma influência na capacidade de dirigir e usar máquinas.


Agentes quimioterápicos
O metotrexato é freqüentemente utilizado em combinação com outros fármacos citotóxicos. Pode-se esperar uma toxicidade
aditiva em esquemas de quimioterapia que combinam fármacos com efeitos farmacológicos similares, devendo ser realizada
uma monitoração especial com respeito à depressão de medula óssea, bem como toxicidade renal, gastrintestinal e pulmonar.
O aumento da nefrotoxicidade pode ser observado quando uma alta dose de metotrexato é administrada em combinação com
um agente quimioterápico potencialmente nefrotóxico (por exemplo, cisplatina).
Citarabina: O metotrexato intratecal administrado concomitantemente com citarabina IV pode aumentar o risco de eventos
adversos graves neurológicos, como cefaléia, paralisia, coma e episódios semelhantes a AVC.


L-asparaginase: Foi relatado que a administração de L-asparaginase pode antagonizar o efeito de metotrexato.
Mercaptopurina: O metotrexato aumenta os níveis plasmáticos de mercaptopurina. A combinação de metotrexato e
mercaptopurina pode, portanto, exigir ajuste de dose.


Medicamentos Anti-Inflamatórios não esteroidais (AINES)
Foram relatados casos graves e alguns fatais de agravamento da toxicidade pelo metotrexato, quando esse era administrado
concomitantemente com vários fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), inclusive ácido acetilsalicílico e outros
salicilatos, azapropazona, diclofenaco, indometacina e cetoprofeno. O mecanismo é incerto, mas pode incluir tanto o
deslocamento do metotrexato dos sítios de ligação com proteínas quanto um efeito inibitório dos AINEs sobre a síntese de
prostaglandina E2, causando uma redução significativa do fluxo sanguíneo renal, resultando em redução da excreção do
metotrexato. Foi relatado que o naproxeno não afeta a farmacocinética do metotrexato, mas foi relatado um caso de interação
fatal.
Os AINES não devem ser administrados antes ou concomitantemente com as altas doses de metotrexato, como usado no
tratamento de osteossarcoma. A administração concomitante de AINES com a terapia de alta dose de metotrexato foi relatada
por elevar e prolongar os níveis de metotrexato sérico, o que resulta em óbitos por toxicidade grave de origem hematológica
(incluindo supressão da medula óssea e anemia aplástica) e gastrointestinal. Os AINES e os salicilatos foram relatados por
reduzir a secreção tubular de metotrexato em um modelo animal e pode aumentar a sua toxicidade pela elevação dos níveis de
metotrexato. Portanto, deve-se ter cautela quando eles forem administrados concomitantemente com baixas doses de
metotrexato.
A possibilidade de toxicidade aumentada com o uso concomitante de AINES, incluindo os silicatos, não foi explorada
completamente. Os esteroides podem ser reduzidos gradualmente em pacientes que respondam ao metotrexato. O uso
combinado de metotrexato com ouro, penicilamina, hidroxicloroquina, sulfalasalazina não foi estudado e pode aumentar a
incidência de efeitos adversos.


Inibidores da bomba de prótons
A coadministração dos inibidores da bomba de prótons (IBP) com metotrexato pode reduzir a depuração deste, o que provoca
níveis plasmáticos elevados de metotrexato com sinais e sintomas clínicos de toxicidade por esta droga. O uso concomitante de
IBP e a alta dose de metotrexato devem ser evitados, se possível, e deve ser usada cautela em pacientes com comprometimento
renal.


Antibióticos
Ciprofloxacino: O transporte tubular renal é reduzido pelo ciprofloxacino. O uso de metotrexato com esse fármaco deve ser
cuidadosamente monitorado.
Penicilinas e sulfonamidas: As penicilinas e as sulfonamidas podem reduzir a depuração renal de metotrexato. A toxicidade
hematológica e gastrointestinal foi observada em combinação com doses altas e baixas de metotrexato.
Antibióticos orais: Os antibióticos orais, como tetraciclina, cloranfenicol e antibióticos de amplo espectro não absorvíveis,
podem reduzir a absorção intestinal de metabolismo ou interferir na circulação entero-hepática ao inibir a flora intestinal e
suprimir o metabolismo de metabolismo pelas bactérias.
A trimetoprima/sulfametoxazol foi relatada por aumentar raramente a supressão da medula óssea em pacientes que recebem
metotrexato, provavelmente por diminuir a secreção tubular e/ou o efeito aditivo de antifolato.
O uso concomitante de pirimetamina antiprotozoário pode aumentar os efeitos tóxicos de metotrexato devido a um efeito
aditivo de antifolato.


Agentes de hepatotoxicidade
O potencial para hepatotoxicidade aumentada quando o metotrexato é administrado com outros agentes hepatótoxico foram
avaliados. Entretanto, a hepatotoxicidade foi relatada nesses casos. Portanto, os pacientes que receberam a terapia
concomitante com metotrexato e outros potenciais agentes (por exemplo, leflunomida, azatioprina, sulfasalazina, retinoides)
devem ser continuamente monitorados para possíveis riscos aumentados de hepatotoxicidade.


Anestesia com óxido nitroso
O uso de anestesia com óxido nitroso potencializa o efeito do metotrexato sobre o metabolismo do folato, causando
mielossupressão e estomatite imprevisíveis. Esse efeito pode ser reduzido com a neutralização dos efeitos com ácido folínico.


Probenecida
O transporte tubular renal é reduzido pela probenecida. O uso de metotrexato com esse fármaco deve ser cuidadosamente
monitorado.


Vitaminas
As preparações de vitamina que contêm ácido fólico ou seus derivados podem reduzir as respostas ao Hytas® administrado
sistemicamente, entretanto, os estados de deficiência de folato podem aumentar a toxicidade de Hytas®. Portanto, não devem
ser administradas a pacientes que estejam recebendo metotrexato.


Amiodarona
A administração de amiodarona a pacientes tratados com metotrexato para psoríase induziu lesões cutâneas ulceradas.


Fármacos altamente ligados às proteínas plasmáticas


O metotrexato é parcialmente ligado à albumina sérica e a toxicidade pode ser aumentada devido ao deslocamento por outros
fármacos altamente ligados, como sulfonilureias, ácido aminobenzoicos, salicilatos, fenilbutazona, fenitoína, sulfamidas,
alguns antibióticos como penicilinas, tetraciclinas, pristamicina, probenecida e cloranfenicol.
Além disso, compostos hipolipidêmicos como a colestiramina mostraram-se substratos de ligação preferencial em comparação
com as proteínas séricas, quando administrados em combinação com metotrexato.


Leflunomida
Metotrexato em combinação com a leflunomida pode aumentar o risco de pancitopenia.


Concentrado de hemácias
Deve-se tomar cuidado se concentrado de hemácias e Hytas® forem administradas concomitantemente: os pacientes que
receberam infusão de 24h de metotrexato e transfusões posteriores mostraram toxicidade aumentada provavelmente resultando
das altas concentrações prolongadas de metotrexato sérico.


Terapia de psoraleno + iluminação ultravioleta (PUVA)
Foi relatado câncer de pele em poucos pacientes portadores de psoríase ou micose fungoide (um linfoma cutâneo de células-T)
recebendo tratamento concomitante com Hytas® e terapia PUVA (metoxaleno e radiação ultravioleta).


Etretinato
Foi relatado um risco aumentado de hepatotoxicidade quando metotrexato e etretinato são administrados concomitantemente.


Teofilina
O metotrexato pode reduzir a depuração da teofilina. Os níveis de teofilina devem ser monitorados quando usados
concomitantemente com Hytas®.


Diuréticos
A supressão da medula óssea e os níveis diminuídos de folato foram descritos na administração concomitante de triantereno e
metotrexato.


Vacinas
O metotrexato é um imunossupressor, podendo reduzir a resposta imunológica à vacinação concomitante. Podem ocorrer
reações antigênicas graves se vacinas vivas forem administradas concomitantemente.


Incompatibilidades
O metotrexato foi relatado como incompatível com o fosfato sódico de prednisolona. A incompatibilidade relatada
anteriormente com fluoruracila foi questionada e estudos posteriores documentados na literatura indicam que o metotrexato e a
citarabina são física e quimicamente estáveis nas administrações intravenosas em uma série de concentrações e em uma
variedade de veículos típicos. Uma mistura de metotrexato sódico com citarabina e succinato de sódico de hidrocortisona em
vários fluidos de infusão foi relatada como visualmente compatível por pelo menos 8 horas em 25°C, embora a precipitação
tenha ocorrido em vários dias. Em geral, a compatibilidade de qualquer medicamento administrado com metotrexato deve ser
garantida antes da administração ao paciente. As interações medicamentosas estão descritas no item “Interação com outros
produtos medicinais e outras formas de interação”.


Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.
Outras informações podem ser fornecidas pelo seu médico.


Para maiores informações consulte seu médico ou a bula com Informações Técnicas aos Profissionais de Saúde.


5. ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
Hytas® solução injetável deve ser conservado em temperatura ambiente (abaixo de 25ºC), protegido da luz.


Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança
no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Descartar devidamente qualquer solução não utilizada.
Características do Produto: Hytas® solução injetável se apresenta como:
25 mg/mL - Solução amarela, translúcida, isenta de partículas visíveis.
100 mg/mL - Solução amarela à laranja, translúcida, isenta de partículas visíveis


6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Hytas® é um medicamento de USO RESTRITO A HOSPITAIS OU AMBULATÓRIOS ESPECIALIZADOS, portanto a
preparação e administração devem ser feita por profissionais treinados em ambiente hospitalar ou ambulatorial.
Outras informações podem ser fornecidas pelo seu médico.
Para maiores informações consulte seu médico ou a bula com Informações Técnicas aos Profissionais de Saúde.


Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.


7. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Como Hytas® é um medicamento de uso exclusivamente hospitalar, o plano de tratamento é definido pelo médico que
acompanha o caso. Se o paciente não receber uma dose deste medicamento, o médico deve redefinir a programação do
tratamento. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista


8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?
Em geral, a incidência e a gravidade de reações medicamentosas adversas são relacionadas à dose e à freqüência da
administração. As seções relevantes devem ser consultadas durante a busca por informações sobre as reações adversas com
Hytas®.
As reações adversas relatadas com mais freqüência incluem estomatite (inflamação da mucosa da boca) ulcerativa, leucopenia
(redução de células de defesa no sangue), náusea (enjôo) e desconforto abdominal. Outros efeitos adversos relatados com
freqüência são indisposição, fadiga (cansaço) indevida, calafrios e febre, tonturas e resistência reduzida à infecção. As
ulcerações da mucosa oral são geralmente os sinais precoces de toxicidade.
Outras reações adversas que foram relatadas com Hytas® estão listadas abaixo por sistema de órgão e por freqüência. No
contexto oncológico, o tratamento concomitante e a doença subjacente dificultam a atribuição específica de uma reação ao
metotrexato. Consulte a seção “4- O que devo saber antes de usar este medicamento?” para a referência específica aos eventos
clinicamente importantes e de longo prazo, incluindo os que ocorrem após o tratamento de longo prazo ou altas doses
cumulativas (por exemplo, toxicidade hepática).
As categorias de frequência são definidas como: muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este
medicamento), comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento), incomuns (ocorre entre 0,1% e
1% dos pacientes que utilizam este medicamento), raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este
medicamento), muito raras (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento), desconhecidas (não
podem ser estimadas a partir dos dados disponíveis).


Infecções e infestações:
Raras: sepse (infecção generalizada no organismo)
Desconhecidas: Infecções (incluindo sepse fatal); pneumonia; pneumonia por Pneumocystis carinii; nocardiose (doença
infecciosa causada por bactérias); histoplasmose; criptococose; Herpes-zóster; hepatite por Herpex simplex; Herpes simplex
disseminada; infecção por citomegalovírus (incluindo pneumonia citomegaloviral); reativação de infecção por hepatite B; piora
da infecção por hepatite C.


Neoplasias Benignas, Malignas e Inespecíficas (incluindo cistos e pólipos):
Incomuns: Linfoma (incluindo linfoma reversível) (câncer que se origina nos linfonodos (gânglios)
Muito raras: Síndrome de lise tumoral (sintomas provocados pela destruição das células do câncer)*


Distúrbios do sistema linfático e sangue:
Incomuns: Insuficiência da medula óssea (diminuição da função da medula óssea); anemia (diminuição da quantidade de
células vermelhas do sangue: hemácias); trombocitopenia (diminuição das células de coagulação do sangue: plaquetas)
Muito raras: Anemia aplástica (diminuição da produção de glóbulos vermelhos do sangue)
Desconhecidas: Agranulocitose (ausência de células de defesa: neutrófilos, basófilos e eosinófilos); pancitopenia (diminuição
de todas as células do sangue); leucopenia (redução de células de defesa no sangue); neutropenia (diminuição de um tipo de
células de defesa no sangue: neutrófilos); linfadenopatia (ínguas) e distúrbios linfoproliferativos (incluindo os reversíveis)
(aumento anormal das células do sistema linfático); eosinofilia (aumento da concentração de eusinófilos no sangue, um dos
tipos de células sanguíneas responsáveis pela defesa ou imunidade do organismo); anemia megaloblástica (doença na qual a
medula óssea produz glóbulos vermelhos gigantes e imaturos).


Distúrbios do Sistema Imune:
Incomuns: Reações anafiláticas (reações alérgicas graves)
Muito raras: Hipogamaglobulinemia (alteração na produção de anticorpos)


Distúrbios do metabolismo e nutrição:
Raras: diabetes


Distúrbios psiquiátricos:
Raras: Humor alterado; disfunção cognitiva temporária


Distúrbios do sistema nervoso:
Comuns: Parestesia (dormência e formigamento)
Incomuns: Hemiparesia (paralisia parcial de um lado do corpo); encafalopatia/ leucoencefalopatia (doença neuropsiquiátrica
que acontece por inflamação do cérebro)*; convulsões (ataque epiléptico);* cefaléias (dor de cabeça)
Raras: Paresia; disartria (dificuldade de articular as palavras); afasia (distúrbio na formulação e compreensão da linguagem
falada e escrita); sonolência
Muito raras: Distúrbios dos nervos cranianos
Desconhecidas: Pressão de LCR aumentada (do líquido cefalorraquidiano); neurotoxicidade (efeito tóxico sobre o sistema
neurológico), aracnoidite (inflamação de membrana que cobre o sistema nervoso central); paraplegia (perda de movimento nas
pernas); estupor (alteração do nível de consciência); ataxia (dificuldade em coordenar os movimentos); demência; tontura


Transtornos oculares:
Raras: Visão turva; alterações visuais graves
Muito raras: Cegueira/perda da visão temporária; conjuntivite (inflamação ou infecção da membrana que cobre o olho)


Transtornos cardíacos:
Raras: Hipotensão (pressão baixa)
Muito raras: Efusão pericardial (inflamação da membrana que reveste o coração externamente); pericardite (inflamação da
membrana que reveste o coração externamente)


Distúrbios vasculares:
Raras: Eventos tromboembólicos (incluindo trombose cerebral (coágulo sanguíneo no cérebro), trombose arterial, embolia
pulmonar (entupimento de uma veia do pulmão por um coágulo), trombose de veia profunda (formação de um coágulo
sanguíneo numa veia profunda), tromboflebite (inflamação da veia com formação de coágulos), trombose de veia da retina)
Muito raras: vasculite (inflamação da parede de um vaso sanguíneo)


Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino:
Incomuns: Pneumonite intersticial (inflamação no pulmão) (incluindo fatalidades); efusão pleural (acúmulo de líquido na
membrana que cobre o pulmão)
Raras: Fibrose respiratória; faringite (inflamação da faringe)
Desconhecidas: Doença pulmonar intersticial crônica (inflamação crônica do pulmão); alveolite (inflamação dos alvéolos
pulmonares), dispnéia (falta de ar); dor torácica; hipóxia (baixo teor de oxigênio no sangue); tosse


Distúrbios gastrintestinais:
Incomuns: Pancreatite (inflamação no pâncreas); apetite reduzido; vômito; diarréia (aumento no número e quantidade de fezes
eliminadas diariamente); estomatite (inflamação da mucosa da boca)
Raras: Ulceração e sangramento gastrintestinal; melena (fezes escuras devido à presença de sangue); enterite (inflamação dos
intestinos); gengivite (inflamação da gengiva)
Muito raras: Hematemese (vômito com sangue)
Desconhecidas: Perfuração intestinal; peritonite não infecciosa (Inflamação da membrana que cobre o abdômen, não causada
por agente infeccioso); glossite (inflamação da mucosa da língua); náusea (enjôo)


Distúrbios hepatobiliares:
Incomuns: Elevações das enzimas hepáticas (do fígado)
Raras: Fibrose crônica (endurecimento do fígado) e cirrose; hepatite aguda; hepatotoxicidade (toxicidade do fígado)
Muito raras: Diminuição da albumina sérica (diminuição de uma proteína do sangue)
Desconhecidas: Insuficiência hepática (do fígado)


Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo:
Incomuns: Necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) (descamação grave da camada superior da pele); Síndrome de
Stevens-Johnson (reação alérgica grave com bolhas na pele e mucosas); Alopecia (perda de cabelo)
Raras: Eritema multiforme (manchas vermelhas, bolhas e ulcerações em todo o corpo); erupções eritematosas (Pequenas
manchas ou elevações na pele avermelhadas); erosão dolorosa de placas psoriáticas (doença de pele caracterizada por manchas
e placas); fotossensibilidade (sensibilidade aumentada à luz); ulceração cutânea (erosão da pele); urticária (alergia na pele);
acne; equimose (manchas arroxeadas); distúrbios pigmentares (alterações da coloração da pele); prurido (coceira)
Muito raras: Furunculose, telangiectasia (dilatação de pequenos vasos)
Desconhecidas: Reação medicamentosa com eosinofilia (aumento da concentração de eusinófilos no sangue, um dos tipos de
células sanguíneas responsáveis pela defesa ou imunidade do organismo) e sintomas sistêmicos; dermatite (reação alérgica de
pele), petéquias (hematomas puntiformes na pele)


Distúrbios musculoesqueléticos, dos tecidos conjuntivo e ósseo:
Raras: Artralgia (dor nas articulações)/mialgia(dor muscular); osteoporose (perda de massa óssea, deixando os ossos mais
fracos), fraturas por estresse
Desconhecidas: Osteonecrose (gangrena do osso)


Distúrbios renais e urinários:
Incomuns: Insuficiência renal, nefropatia (doença do rim)
Raras: Disúria (dificuldade e dor para urinar)
Muito raras: Hematúria (sangue na urina); azotemia (aumento da quantidade de nitrogênio no sangue); cistite (inflamação da
bexiga)
Desconhecidas: Proteinúria (proteína aumentada na urina / eliminação de proteínas pela urina)


Afecções da gravidez, do puerpério e perinatais:
Incomuns: Defeitos fetais
Raras: Aborto
Desconhecidas: Óbito fetal (morte do feto)


Distúrbios do sistema reprodutivo e mamas:
Raras: Disfunção menstrual
Muito Raras: Oogênese (produção e liberação do óvulo)/espermatogênese (produção e liberação do espermatozóide)
comprometida; impotência; infertilidade; perda da libido; oligospermia temporária (diminuição do número de espermatozóides
no ejaculado); corrimento vaginal
Desconhecidas: Disfunção urogenital (do sistema urinário e reprodutivo)


Distúrbios gerais e condições do local de administração:
Raras: Nódulo
Muito Raras: Morte súbita
Desconhecidas: Pirexia (febre); calafrios; indisposição; fadiga (cansaço)


*Apenas parenteral


Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.


9. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE
MEDICAMENTO?
Na experiência após venda, a superdosagem com metotrexato geralmente ocorreu com administração intratecal embora a
superdosagem intravenosa e intramuscular também tenham sido relatadas.
Os sintomas de superdosagem intratecal são geralmente sintomas do sistema nervoso central (SNC), incluindo cefaléia, náusea
e vômito, convulsões e encefalopatia tóxica aguda. Em alguns casos, não foram relatados sintomas. Existem relatos de óbito
após superdosagem intratecal. Nesses casos, a herniação cerebelar associada com a pressão intracraniana aumentada e a
encefalopatia tóxica aguda também foram relatadas.


Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou
bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.


III. DIZERES LEGAIS
MS - 1.5537.0010
Farmacêutico Responsável: Dr. Thiago Giovannetti M. Ricardo– CRF-SP nº 67.256


Fabricado por: Intas Pharmaceuticals Ltd.
Matoda 382 210, Dist. Ahmedabad – Índia
Importado por: Accord Farmacêutica Ltda.
Av. Guido Caloi, 1985 – G.01 – Santo Amaro – São Paulo/SP
CNPJ: 64.171.697/0001-46


VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA


USO RESTRITO A HOSPITAIS


CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO


MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA


Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 29/08/2014


SAC (Serviço de Atendimento ao Cliente)
0800 723 9777
www.accordfarma.com.br

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Imediatamente após receber a confirmação de pagamento pela instituição financeira o pedido é encaminhado à expedição a qual enviará por e-mail informação com o localizador da entrega para fins de rastreamento.


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Medicamentos controlados pela portaria 344 da ANVISA deverão ser aviados na loja.

Medicamentos conservados sob refrigeração só serão despachados via Sedex de segunda à quarta-feira. Situações especiais devem ser tratadas por telefone.


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